Faza I badania zwiększania dawki limfocytów T CD19/CD22 chimerycznego receptora antygenowego (CAR) u dzieci i młodych dorosłych z nawracającymi lub opornymi nowotworami złośliwymi z komórek B

1.1 KRYTERIA WŁĄCZENIA

1. Diagnoza: WSZYSTKIE W opinii PI i głównego onkologa musi istnieć brak dostępnych alternatywnych terapii leczniczych lub pacjent odmówił zastosowania terapii alternatywnej; a pacjenci muszą albo nie kwalifikować się do allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych (SCT), odmówić SCT, nawrót choroby po SCT lub mieć aktywność choroby, która zabrania SCT w momencie włączenia.

   1. Choroba oporna na chemioterapię u pacjentów z B-ALL jest definiowana jako progresja lub stabilizacja choroby po dwóch liniach terapii
   2. Nawrót choroby po uzyskaniu całkowitej odpowiedzi (CR).
   3. Pacjenci z przetrwałą lub nawracającą minimalną chorobą resztkową (MRD) (metodą cytometrii przepływowej, PCR, FISH lub sekwencjonowania nowej generacji) wymagają dwukrotnej weryfikacji dodatniego wyniku MRD w odstępie co najmniej 4 tygodni.
   4. Osoby z ostrą białaczką limfoblastyczną (Ph+ALL) z chromosomem Philadelphia kwalifikują się, jeśli wystąpiła u nich progresja, stabilizacja choroby lub nawrót po dwóch liniach terapii, w tym inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI).
   5. Pacjenci z nawrotem izolowanego nawrotu OUN po osiągnięciu całkowitej remisji (CR); w przypadku nawrotu z MRD będzie wymagać dwukrotnej weryfikacji wyniku MRD w odstępie co najmniej 4 tygodni.
2. Diagnoza: Chłoniak Osoby z chłoniakiem musiały mieć progresję, SD lub nawrót po początkowym schemacie leczenia obejmującym antracyklinę i przeciwciało monoklonalne anty-CD20. Pacjenci, u których nastąpił nawrót ≥12 miesięcy po leczeniu, powinni mieć progresję po przeszczepie autologicznym lub nie kwalifikować się do przeszczepu autologicznego.
3. Ekspresja CD19 Ekspresja CD19 jest wymagana w dowolnym momencie od diagnozy. Jeśli pacjent otrzymał terapię celowaną anty-CD19 (tj. Blinatumomab), następnie należy wykazać ekspresję CD19. ekspresja CD19. muszą być wykryte na ponad 50% komórek nowotworowych za pomocą immunohistochemii lub ≥ 90% za pomocą cytometrii przepływowej. Wybór, czy zastosować cytometrię przepływową, czy immunohistochemię, zostanie określony na podstawie najłatwiej dostępnej próbki tkanki u każdego pacjenta. Ogólnie rzecz biorąc, immunohistochemia będzie stosowana do biopsji węzłów chłonnych, a cytometria przepływowa do próbek krwi obwodowej i szpiku kostnego.
4. Pacjenci, którzy przeszli autologiczny SCT z progresją lub nawrotem choroby po SCT, będą kwalifikować się, jeśli zostaną spełnione wszystkie inne kryteria kwalifikacyjne. Pacjenci, którzy przeszli allogeniczną SCT, będą kwalifikować się, jeśli oprócz spełnienia innych kryteriów kwalifikujących, są co najmniej 100 dni po przeszczepie, nie mają dowodów na aktywną GVHD i byli bez środków immunosupresyjnych przez co najmniej 30 dni.
5. Pacjenci, którzy przeszli wcześniej terapię anty-CD19 lub anty-CD22 CAR, będą kwalifikować się, jeśli < 5% poziomów krążących komórek CD3+ wykazuje ekspresję poprzedniego CAR za pomocą cytometrii przepływowej.
6. Musi mieć ocenialną lub mierzalną chorobę; muszą być obecne osoby z chłoniakiem, u których można ocenić lub zmierzyć chorobę zgodnie z poprawionymi kryteriami odpowiedzi IWG dla chłoniaka złośliwego [66]. Zmiany, które zostały wcześniej napromieniowane, zostaną uznane za mierzalne tylko wtedy, gdy udokumentowana zostanie progresja po zakończeniu radioterapii.

7. Co najmniej 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, muszą upłynąć od jakiejkolwiek wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej w czasie, gdy u pacjenta planowana jest leukafereza, z wyjątkiem ogólnoustrojowej terapii hamującej/stymulującej immunologiczne punkty kontrolne, która wymaga 5 okresów półtrwania.

   Wyjątki:

   F. Nie ma ograniczeń czasowych w odniesieniu do wcześniejszej chemioterapii dokanałowej (m.in. steroidy) pod warunkiem całkowitego wyleczenia wszelkich ostrych skutków toksycznych takich substancji; G. Pacjenci otrzymujący hydroksymocznik mogą zostać włączeni pod warunkiem, że nie zwiększano dawki przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem aferezy; H. Pacjenci otrzymujący standardową chemioterapię podtrzymującą ALL (winkrystyna, 6-merkaptopuryna lub doustny metotreksat) mogą zostać włączeni pod warunkiem, że chemioterapia zostanie przerwana co najmniej 1 tydzień przed aferezą.

   I. Pacjenci otrzymujący steroidoterapię w fizjologicznych dawkach zastępczych (≤ 5 mg/dobę prednizonu lub równoważne dawki innych kortykosteroidów) są dopuszczeni wyłącznie pod warunkiem, że nie było zwiększania dawki przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem aferezy; J. W przypadku radioterapii: Radioterapię należy zakończyć co najmniej 3 tygodnie przed włączeniem, z wyjątkiem tego, że nie ma ograniczeń czasowych, jeśli objętość leczonego szpiku kostnego jest mniejsza niż 10%, a pacjent ma mierzalną/możliwą do oceny chorobę poza port promieniowania.

8. Toksyczność spowodowana wcześniejszą terapią musi być stabilna i ustępować do stopnia ≤ 1 (z wyjątkiem toksyczności nieistotnej klinicznie, takiej jak łysienie, wspomaganie odżywiania, zaburzenia elektrolitowe lub te, które nie wpływają na zdolność badacza do oceny toksyczności związanej z leczeniem)
9. Wiek Większy lub równy 1 rokowi i mniejszy lub równy 30 lat w momencie rejestracji; muszą spełniać parametry aferezy zgodnie z wytycznymi instytucji. UWAGA: Pierwszy pacjent w kohorcie otrzymującej pierwszą dawkę musi być w wieku ≥ 18 lat, jeśli osoba dorosła nie była leczona w tej kohorcie dawkowania zgodnie z towarzyszącym protokołem Stanforda „Phase 1 Dose Escalation Study of CD19/CD22 Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Komórki u dorosłych z nawracającymi lub opornymi nowotworami złośliwymi z komórek B” i przeszedł ocenę bezpieczeństwa w dniu 28 bez dowodów DLT.
10. Stan sprawności: Pacjenci > 10 lat: Karnofsky ≥ 50%; Pacjenci w wieku ≤ 10 lat: skala Lansky'ego ≥ 50% (patrz Załącznik B punkt 14.2)

11. Prawidłowa czynność narządów i szpiku (leczenie podtrzymujące jest dozwolone zgodnie ze standardami instytucjonalnymi, tj. filgrastym, transfuzja)

    1. ANC ≥750/ul*
    2. Liczba płytek krwi ≥50 000/ul*
    3. Bezwzględna liczba limfocytów ≥150/ul*

    4. Odpowiednia czynność nerek, wątroby, płuc i serca zdefiniowana jako:

       • AlAT/AspAT w surowicy ≤10 GGN (chyba że podwyższenie ALT/AspAT jest przypisane białaczce lub zajęciu chłoniaka wątroby, w którym to przypadku kryterium to zostanie uchylone i nie dyskwalifikuje pacjenta).
       • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​mg/dl, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta.
       • Frakcja wyrzutowa serca ≥ 45%, brak fizjologicznie istotnego wysięku osierdziowego stwierdzonego za pomocą ECHO oraz brak istotnych klinicznie zmian w EKG
       • Brak klinicznie istotnego wysięku opłucnowego
       • Wyjściowe nasycenie tlenem >92% w powietrzu pokojowym w stanie spoczynku
       • kreatynina: mieści się w normie instytucjonalnej dostosowanej do wieku (patrz tabela poniżej) LUB
       • klirens kreatyniny ≥60 ml/min/1,73 m2 (oszacowane za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta) dla pacjentów z poziomami kreatyniny powyżej normy obowiązującej w placówce.

    Wiek (lata) Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl)

    ≤5 0,8 5 < wiek ≤ 10 1,0 >10 1,2

    * jeśli te cytopenie nie zostaną uznane przez badacza za spowodowane chorobą podstawową (tj. potencjalnie odwracalne za pomocą terapii przeciwnowotworowej); Pacjent nie zostanie wykluczony z powodu pancytopenii stopnia ≥ 3, jeśli jest ona spowodowana chorobą, na podstawie wyników badań szpiku kostnego.

12. Stan OUN

    1. Przedmioty z ALL

       Pacjenci z następującym stanem OUN kwalifikują się tylko w przypadku braku objawów neurologicznych sugerujących białaczkę OUN, takich jak porażenie nerwu czaszkowego:

       • OUN 1, zdefiniowany jako brak blastów w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) w preparacie cytospinowym, niezależnie od liczby białych krwinek;

       • OUN 2, zdefiniowany jako obecność < 5/µL WBC w płynie mózgowo-rdzeniowym i cytospina dodatnia dla blastów lub > 5/µL WBC, ale ujemna według algorytmu Steinherz/Bleyer:

         • OUN 2a: <10/µl erytrocytów; < 5/µL leukocytów i cytospin dodatni dla blastów;
         • OUN 2b: ≥10/µl krwinek czerwonych; < 5/µL leukocytów i cytospin dodatni dla blastów;
         • OUN 2c: ≥10/µl krwinek czerwonych; ≥5/µL białych krwinek i cytospiny dodatnie dla blastów, ale ujemne według algorytmu Steinherz/Bleyer.
    2. Pacjenci z chłoniakiem

    W czasie badania przesiewowego uczestnicy nie mogą wykazywać oznak ani objawów choroby OUN ani wykrywalnych dowodów choroby OUN w badaniu MRI. Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni z powodu choroby OUN i którzy mają następujący status OUN, będą kwalifikować się:

    • OUN 1, zdefiniowany jako brak blastów w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) w preparacie cytospinowym, niezależnie od liczby białych krwinek;

    • OUN 2, zdefiniowany jako obecność < 5/µL WBC w płynie mózgowo-rdzeniowym i cytospina dodatnia dla blastów lub > 5/µL WBC, ale ujemna według algorytmu Steinherz/Bleyer:

      • OUN 2a: < 10/µl erytrocytów; < 5/µL leukocytów i cytospin dodatni dla blastów;
      • OUN 2b: ≥ 10/µl erytrocytów; < 5/µL leukocytów i cytospin dodatni dla blastów;
      • OUN 2c: ≥ 10/µl erytrocytów; ≥ 5/µL białych krwinek i cytospiny dodatnie dla blastów, ale ujemne według algorytmu Steinherz/Bleyer.
13. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (kobiety, które przeszły sterylizację chirurgiczną lub które były po menopauzie przez co najmniej 2 lata, nie są uważane za zdolne do zajścia w ciążę)

14. Antykoncepcja Osoby, które mogą zajść w ciążę lub mogą zostać ojcami, muszą być chętne do stosowania antykoncepcji od momentu włączenia do tego badania i przez cztery (4) miesiące po otrzymaniu schematu przygotowawczego.

    Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego ze względu na potencjalnie niebezpieczny/nieznany wpływ na płód.

15. Umiejętność wyrażenia świadomej zgody. Wszyscy uczestnicy w wieku ≥ 18 lat muszą być w stanie wyrazić świadomą zgodę. W przypadku osób <18 lat ich prawny upoważniony przedstawiciel (LAR) (tj. rodzic lub opiekun) musi wyrazić świadomą zgodę. Pacjenci pediatryczni zostaną włączeni do dyskusji odpowiedniej dla wieku, a w przypadku dzieci w wieku > 7 lat zostanie uzyskana zgoda ustna, jeśli będzie to właściwe.

1.2 KRYTERIA WYKLUCZENIA

Osoby spełniające którekolwiek z poniższych kryteriów nie kwalifikują się do udziału w badaniu:

1. Nawracająca lub oporna WSZYSTKO ograniczona do izolowanego jądra.
2. Pacjenci z radiologicznie wykrytym chłoniakiem OUN lub chorobą OUN 3 (obecność ≥ 5/µl leukocytów w płynie mózgowo-rdzeniowym i cytospinie dodatnim pod względem blastów [przy braku urazowego nakłucia lędźwiowego] i/lub klinicznych objawów białaczki OUN).
3. Hiperleukocytoza (≥ 50 000 blastów/µl) lub szybko postępująca choroba, która w ocenie badacza i sponsora może zagrozić możliwości ukończenia badanej terapii.
4. Historia nowotworu innego niż nieczerniakowy rak skóry lub rak in situ (np. szyjki macicy, pęcherza moczowego, piersi), chyba że przez co najmniej 3 lata są wolne od choroby.

5. Obecność zakażenia grzybiczego, bakteryjnego, wirusowego lub innego, które jest niekontrolowane lub wymaga dożylnego leczenia przeciwbakteryjnego. Proste ZUM i niepowikłane bakteryjne zapalenie gardła są dozwolone, jeśli odpowiadają na aktywne leczenie.

   Trwające zakażenie wirusem HIV lub wirusem zapalenia wątroby typu B (HBsAg dodatni) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (anty-HCV dodatni), ponieważ immunosupresja zawarta w tym badaniu będzie stwarzać niedopuszczalne ryzyko. Historia zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C jest dopuszczalna, jeśli miano wirusa jest niewykrywalne za pomocą ilościowego testu PCR i/lub kwasu nukleinowego.

6. Zaburzenia OUN, takie jak niedokrwienie/krwotok mózgowo-naczyniowy, otępienie, choroba móżdżku lub choroba autoimmunologiczna z zajęciem OUN, które w ocenie badacza mogą upośledzać zdolność oceny neurotoksyczności.
7. Zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, angioplastyka serca lub stentowanie, niestabilna dusznica bolesna lub inna klinicznie istotna choroba serca w ciągu 12 miesięcy od włączenia do badania lub chłoniak przedsionkowy lub komorowy serca.
8. Osoby otrzymujące terapię przeciwzakrzepową.
9. Każdy stan chorobowy, który w ocenie głównego badacza może wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego leku
10. Historia ciężkiej natychmiastowej reakcji nadwrażliwości na którykolwiek ze środków stosowanych w tym badaniu.
11. Kobiety w wieku rozrodczym, które są w ciąży lub karmią piersią ze względu na potencjalnie niebezpieczny wpływ kondycjonującej chemioterapii limfodeplecyjnej na płód lub niemowlę. Kobiety, które przeszły sterylizację chirurgiczną lub które są po menopauzie od co najmniej 2 lat, nie są uważane za zdolne do zajścia w ciążę.
12. W ocenie badacza jest mało prawdopodobne, aby uczestnik ukończył wszystkie wymagane protokołem wizyty lub procedury badawcze, w tym wizyty kontrolne, lub spełnił wymagania dotyczące udziału w badaniu.
13. Nie może mieć pierwotnego niedoboru odporności ani historii ogólnoustrojowej choroby autoimmunologicznej (np. Crohna, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń układowy) skutkujące końcowym uszkodzeniem narządów lub wymagające ogólnoustrojowej immunosupresji/leków modyfikujących chorobę ogólnoustrojową w ciągu ostatnich 2 lat.