Fas I dosupptrappningsstudie av CD19/CD22 Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-celler hos barn och unga vuxna med återkommande eller refraktära B-cellsmaligniteter

1.1 INKLUSIONSKRITERIER

1. Diagnos: ALLA Med tanke på PI och den primära onkologen får det inte finnas några tillgängliga alternativa botande terapier eller patienten har avböjt att fortsätta alternativ terapi; och försökspersoner måste antingen vara olämpliga för allogen stamcellstransplantation (SCT), ha vägrat SCT, återkommit efter SCT eller ha sjukdomsaktivitet som förbjuder SCT vid tidpunkten för inskrivningen.

   1. Kemoterapirefraktär sjukdom hos patienter med B-ALL definieras som progression eller stabil sjukdom efter två behandlingslinjer
   2. Återfall av sjukdom efter att ha uppnått ett fullständigt svar (CR).
   3. Patienter med ihållande eller återfallande minimal restsjukdom (MRD) (genom flödescytometri, PCR, FISH eller nästa generations sekvensering) kräver verifiering av MRD-positivitet vid två tillfällen med minst 4 veckors mellanrum.
   4. Patienter med Philadelphia-kromosompositiv akut lymfatisk leukemi (Ph+ALL) är berättigade om de utvecklats, haft stabil sjukdom eller återfall efter två behandlingslinjer, inklusive tyrosinkinashämmare (TKI).
   5. Patienter med återfall av isolerat CNS-relaps efter att ha uppnått fullständig remission (CR); om återfall med MRD kommer att kräva verifiering av MRD-positivitet vid två tillfällen med minst 4 veckors mellanrum.
2. Diagnos: Lymfom Patienter med lymfom måste ha progredierat, haft SD eller återkommit efter initiala behandlingsregimer som inkluderar en antracyklin och en anti-CD20 monoklonal antikropp. Patienter som återfaller ≥12 månader efter behandling bör ha utvecklats efter autolog transplantation eller inte vara berättigade till autolog transplantation.
3. CD19-uttryck CD19-uttryck krävs när som helst efter diagnosen. Om patienten har fått anti-CD19 riktad terapi (dvs. Blinatumomab), måste CD19-uttryck därefter demonstreras. CD19 uttryck. måste detekteras på mer än 50 % av de maligna cellerna med immunhistokemi eller ≥ 90 % med flödescytometri. Valet av om man ska använda flödescytometri eller immunhistokemi kommer att avgöras av vad som är det mest lättillgängliga vävnadsprovet i varje individ. I allmänhet kommer immunhistokemi att användas för lymfkörtelbiopsier, flödescytometri kommer att användas för perifert blod och benmärgsprover.
4. Försökspersoner som har genomgått autolog SCT med sjukdomsprogression eller återfall efter SCT kommer att vara berättigade om alla andra behörighetskriterier är uppfyllda. Försökspersoner som har genomgått allogen SCT kommer att vara berättigade om de, förutom att uppfylla andra behörighetskriterier, är minst 100 dagar efter transplantationen, de inte har några bevis för aktiv GVHD och har varit utan immunsuppressiva medel i minst 30 dagar.
5. Försökspersoner som har genomgått tidigare anti-CD19 eller anti-CD22 CAR-terapi kommer att vara berättigade om < 5 % av cirkulerande nivåer av CD3+-celler uttrycker den tidigare CAR genom flödescytometri.
6. Måste ha evaluerbar eller mätbar sjukdom; försökspersoner med lymfom måste ha evaluerbar eller mätbar sjukdom enligt de reviderade IWG Response Criteria for Malignt Lymfom[66] måste finnas. Lesioner som tidigare har bestrålats kommer att anses mätbara endast om progression har dokumenterats efter avslutad strålbehandling.

7. Minst 2 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast, måste ha förflutit sedan någon tidigare systemisk terapi vid den tidpunkt då patienten planeras för leukaferes, förutom för systemisk hämmande/stimulerande immunkontrollpunktsterapi, som kräver 5 halveringstider.

   Undantag:

   f. Det finns ingen tidsbegränsning med avseende på tidigare intratekal kemoterapi (inkl. steroider) förutsatt att det finns fullständig återhämtning från eventuella akuta toxiska effekter av sådana; g. Patienter som får hydroxiurea kan inkluderas förutsatt att ingen dosökning har skett under minst 2 veckor innan aferes påbörjas; h. Försökspersoner som går på standardkemoterapi av ALL underhållstyp (vinkristin, 6-merkaptopurin eller oral metotrexat) kan inkluderas förutsatt att kemoterapin avbryts minst 1 vecka före aferes.

   i. Försökspersoner som får steroidbehandling med fysiologiska ersättningsdoser (≤ 5 mg/dag av prednison eller motsvarande doser av andra kortikosteroider) är endast tillåtna förutsatt att det inte har skett någon dosökning under minst 2 veckor innan aferes påbörjas; j. För strålbehandling: Strålbehandling måste ha avslutats minst 3 veckor före inskrivning, med undantag för att det inte finns någon tidsbegränsning om volymen av behandlad benmärg är mindre än 10 % och även patienten har en mätbar/evaluerbar sjukdom utanför strålningsport.

8. Toxiciteter på grund av tidigare behandling måste vara stabila och återhämta sig till ≤ grad 1 (förutom för kliniskt icke-signifikanta toxiciteter, såsom alopeci, näringsstödsåtgärder, elektrolytavvikelser eller sådana som inte påverkar utredarens förmåga att bedöma behandlingsuppkomna toxiciteter)
9. Ålder Högre än eller lika med 1 års ålder och mindre än eller lika med 30 års ålder vid tidpunkten för registreringen; måste uppfylla parametrar för aferes enligt institutionella riktlinjer. OBS: Den första patienten i den första doskohorten måste vara ≥ 18 år om en vuxen inte har behandlats med den doskohorten enligt det kompletterande Stanford-protokollet "Fas 1 Doseskaleringsstudie av CD19/CD22 Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Celler hos vuxna med återkommande eller refraktära B-cellsmaligniteter" och genomgick säkerhetsutvärdering på dag 28 utan bevis för DLT.
10. Prestationsstatus: Försökspersoner > 10 år: Karnofsky ≥ 50 %; Försökspersoner ≤ 10 år: Lansky-skalan ≥ 50 % (se bilaga B, avsnitt 14.2)

11. Normal organ- och märgfunktion (stödjande vård är tillåten enligt institutionella standarder, t.ex. filgrastim, transfusion)

    1. ANC ≥750/uL*
    2. Trombocytantal ≥50 000/uL*
    3. Absolut antal lymfocyter ≥150/uL*

    4. Adekvat njur-, lever-, lung- och hjärtfunktion definieras som:

       • Serum ALAT/ASAT ≤10 ULN (såvida inte förhöjt ALAT/ASAT tillskrivs leukemi eller lymfompåverkan i levern, i vilket fall detta kriterium kommer att frångås och inte diskvalificera en patient).
       • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​mg/dl, förutom hos patienter med Gilberts syndrom.
       • Hjärtutdrivningsfraktion ≥ 45 %, inga tecken på fysiologiskt signifikant perikardiell utgjutning, fastställd med EKHO, och inga kliniskt signifikanta EKG-fynd
       • Ingen kliniskt signifikant pleurautgjutning
       • Baslinje syremättnad >92 % på rumsluft i vila
       • kreatinin: inom åldersjusterade normala institutionella gränser (se tabell nedan) ELLER
       • kreatininclearance ≥60 ml/min/1,73 m2 (uppskattat av Cockcroft Gault Equation) för försökspersoner med kreatininnivåer över institutionell normal.

    Ålder (år) Maximalt serumkreatinin (mg/dL)

    ≤5 0,8 5 < ålder ≤ 10 1,0 >10 1,2

    * om dessa cytopenier inte bedöms av utredaren bero på underliggande sjukdom (dvs. potentiellt reversibel med antineoplastisk terapi); En försöksperson kommer inte att uteslutas på grund av pancytopeni ≥ Grad 3 om det beror på sjukdom, baserat på resultat från benmärgsstudier.

12. CNS-status

    1. Ämnen med ALLA

       Försökspersoner med följande CNS-status är berättigade endast i frånvaro av neurologiska symtom som tyder på CNS-leukemi, såsom kranialnervspares:

       • CNS 1, definierat som frånvaro av blaster i cerebral spinalvätska (CSF) på cytospin-preparat, oavsett antalet WBC;

       • CNS 2, definierat som närvaro av < 5/µL WBCs i CSF och cytospin-positiva för blaster, eller > 5/µL WBCs men negativa av Steinherz/Bleyer-algoritmen:

         • CNS 2a: <10/ul RBC; < 5/µL WBC och cytospin-positiva för blaster;
         • CNS 2b: >10/ul RBC; < 5/µL WBC och cytospin-positiva för blaster;
         • CNS 2c: ≥10/ul RBC; ≥5/µL WBC och cytospin positiva för blaster men negativa enligt Steinherz/Bleyer-algoritmen.
    2. Försökspersoner med lymfom

    Försökspersoner får inte ha några tecken eller symtom på CNS-sjukdom eller påvisbara tecken på CNS-sjukdom på MRT vid tidpunkten för screening. Försökspersoner som tidigare har behandlats för CNS-sjukdom och som har följande CNS-status kommer att vara berättigade:

    • CNS 1, definierat som frånvaro av blaster i cerebral spinalvätska (CSF) på cytospin-preparat, oavsett antalet WBC;

    • CNS 2, definierat som närvaro av < 5/µL WBCs i CSF och cytospin-positiva för blaster, eller > 5/µL WBCs men negativa av Steinherz/Bleyer-algoritmen:

      • CNS 2a: < 10/µL RBC; < 5/µL WBC och cytospin-positiva för blaster;
      • CNS 2b: > 10/ul RBC; < 5/µL WBC och cytospin-positiva för blaster;
      • CNS 2c: ≥ 10/µL RBC; ≥ 5/µL WBC och cytospin positiva för blaster men negativa enligt Steinherz/Bleyer-algoritmen.
13. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (kvinnor som har genomgått kirurgisk sterilisering eller som har varit postmenopausala i minst 2 år anses inte vara i fertil ålder)

14. Preventivmedel Försökspersoner som kan bli gravida eller föda måste vara villiga att utöva preventivmedel från tidpunkten för inskrivningen i denna studie och under fyra (4) månader efter att de fått den förberedande kuren.

    Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest på grund av de potentiellt farliga/okända effekterna på fostret.

15. Förmåga att ge informerat samtycke. Alla försökspersoner ≥ 18 år måste kunna ge informerat samtycke. För försökspersoner <18 år gamla deras juridiska auktoriserade representant (LAR) (dvs. förälder eller vårdnadshavare) måste ge informerat samtycke. Pediatriska ämnen kommer att inkluderas i åldersanpassad diskussion och muntligt samtycke kommer att erhållas för de > 7 år gamla, när så är lämpligt.

1.2 EXKLUSIONSKRITERIER

Försökspersoner som uppfyller något av följande kriterier är inte berättigade att delta i studien:

1. Återkommande eller refraktär ALLT begränsat till isolerad testikel.
2. Patienter med radiologiskt detekterat CNS-lymfom eller CNS 3-sjukdom (närvaro av ≥ 5/µL WBCs i CSF och cytospinpositiva för blaster [i avsaknad av en traumatisk lumbalpunktion] och/eller kliniska tecken på CNS-leukemi).
3. Hyperleukocytos (≥ 50 000 blaster/µL) eller snabbt progressiv sjukdom som enligt utredarens och sponsorns uppskattning skulle äventyra förmågan att fullfölja studieterapin.
4. Historik av annan malignitet än icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ (t. livmoderhals, urinblåsa, bröst) såvida de inte är sjukdomsfria i minst 3 år.

5. Förekomst av svamp-, bakterie-, virus- eller annan infektion som är okontrollerad eller som kräver IV-antimikrobiella medel för behandling. Enkel UVI och okomplicerad bakteriell faryngit är tillåtna om man svarar på aktiv behandling.

   Pågående infektion med HIV eller hepatit B (HBsAg-positiv) eller hepatit C-virus (anti-HCV-positiv) eftersom immunsuppressionen i denna studie kommer att utgöra en oacceptabel risk. En historia av hepatit B eller hepatit C är tillåten om virusmängden inte kan detekteras per kvantitativ PCR och/eller nukleinsyratestning.

6. CNS-störning såsom cerebrovaskulär ischemi/blödning, demens, cerebellär sjukdom eller autoimmun sjukdom med CNS-inblandning som enligt utredarens bedömning kan försämra förmågan att utvärdera neurotoxicitet.
7. Historik av hjärtinfarkt, hjärtangioplastik eller stenting, instabil angina eller annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom inom 12 månader efter inskrivningen, eller har involverat hjärtförmak eller hjärtventrikulärt lymfom.
8. Försökspersoner som får antikoagulationsterapi.
9. Varje medicinskt tillstånd som enligt huvudutredarens bedömning sannolikt kommer att störa bedömningen av säkerhet eller effekt av studiebehandling
10. Anamnes med allvarlig omedelbar överkänslighetsreaktion mot något av de medel som används i denna studie.
11. Kvinnor i fertil ålder som är gravida eller ammar på grund av de potentiellt farliga effekterna av den konditionerande lymfodpletionskemoterapin på fostret eller spädbarnet. Kvinnor som har genomgått kirurgisk sterilisering eller som har varit postmenopausala i minst 2 år anses inte vara i fertil ålder.
12. Enligt utredarens bedömning är det osannolikt att försökspersonen fullföljer alla protokollkrävda studiebesök eller procedurer, inklusive uppföljningsbesök, eller uppfyller studiekraven för deltagande.
13. Kanske inte har primär immunbrist eller tidigare systemisk autoimmun sjukdom (t. Crohns, reumatoid artrit, systemisk lupus) som resulterar i ändorganskada eller som kräver systemisk immunsuppression/systemisk sjukdomsmodifierande medel under de senaste 2 åren.