Исследование фазы I с повышением дозы CD19/CD22 химерных антигенных рецепторов (CAR) Т-клеток у детей и молодых людей с рецидивирующими или рефрактерными В-клеточными злокачественными новообразованиями

1.1 КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ

1. Диагноз: ВСЕ. По мнению ИП и основного онколога, не должно быть доступных альтернативных лечебных терапий или субъект отказался от альтернативной терапии; и субъекты должны либо не иметь права на аллогенную трансплантацию стволовых клеток (ТСК), либо отказаться от ТСК, либо иметь рецидив после ТСК, либо иметь активность заболевания, запрещающую ТСК на момент регистрации.

   1. Рефрактерное к химиотерапии заболевание у пациентов с B-ALL определяется как прогрессирование или стабилизация заболевания после двух линий терапии.
   2. Рецидив заболевания после достижения полного ответа (ПР).
   3. Субъектам с персистирующей или рецидивирующей минимальной остаточной болезнью (МОБ) (с помощью проточной цитометрии, ПЦР, FISH или секвенирования следующего поколения) требуется подтверждение положительности МОБ в двух случаях с интервалом не менее 4 недель.
   4. Субъекты с острым лимфобластным лейкозом (Ph + ALL) с положительной филадельфийской хромосомой имеют право на участие, если у них наблюдается прогрессирование, стабилизация заболевания или рецидив после двух линий терапии, включая ингибиторы тирозинкиназы (TKI).
   5. Субъекты с рецидивом изолированного рецидива ЦНС после достижения полной ремиссии (CR); в случае рецидива с МОБ потребуется подтверждение положительного результата на МОБ в двух случаях с интервалом не менее 4 недель.
2. Диагноз: лимфома. У субъектов с лимфомой должно быть прогрессирование, СД или рецидив после начальных схем лечения, включающих антрациклин и моноклональное антитело против CD20. Субъекты, у которых рецидив ≥12 месяцев после терапии, должны иметь прогрессирование после аутологичной трансплантации или быть неподходящими для аутологичной трансплантации.
3. Экспрессия CD19 Экспрессия CD19 требуется в любое время с момента постановки диагноза. Если пациент получил таргетную терапию против CD19 (т. Блинатумомаб), то в дальнейшем должна быть продемонстрирована экспрессия CD19. Экспрессия CD19. должен быть обнаружен на более чем 50% злокачественных клеток с помощью иммуногистохимии или ≥ 90% с помощью проточной цитометрии. Выбор между использованием проточной цитометрии или иммуногистохимии будет определяться наиболее легкодоступным образцом ткани у каждого субъекта. Как правило, иммуногистохимия будет использоваться для биопсии лимфатических узлов, проточная цитометрия будет использоваться для образцов периферической крови и костного мозга.
4. Субъекты, перенесшие аутологичную ТСК с прогрессированием заболевания или рецидивом после ТСК, будут иметь право на участие, если будут соблюдены все другие критерии приемлемости. Субъекты, перенесшие аллогенную ТСК, будут иметь право на участие, если, помимо соответствия другим критериям приемлемости, они прошли не менее 100 дней после трансплантации, у них нет признаков активной РТПХ и они не принимали иммунодепрессанты в течение как минимум 30 дней.
5. Субъекты, ранее проходившие терапию анти-CD19 или анти-CD22 CAR, будут иметь право на участие, если <5% циркулирующих уровней CD3+ клеток экспрессируют предыдущий CAR по данным проточной цитометрии.
6. Должен иметь оцениваемое или измеримое заболевание; субъекты с лимфомой должны иметь поддающееся оценке или измерению заболевание в соответствии с пересмотренными критериями ответа IWG для злокачественной лимфомы [66]. Поражения, которые ранее подвергались облучению, будут считаться измеримыми только в том случае, если после завершения лучевой терапии будет документально подтверждено их прогрессирование.

7. По крайней мере, 2 недели или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, должны пройти после любой предшествующей системной терапии на момент планирования субъекту лейкафереза, за исключением системной ингибирующей/стимулирующей иммунологической терапии, для которой требуется 5 периодов полувыведения.

   Исключения:

   ф. Нет ограничений по времени в отношении предшествующей интратекальной химиотерапии (в т. стероиды) при условии полного выздоровления от любых острых токсических эффектов таковых; г. Субъекты, получающие гидроксимочевину, могут быть зачислены при условии, что доза не повышалась в течение как минимум 2 недель до начала афереза; час Субъекты, получающие стандартную поддерживающую химиотерапию для ОЛЛ (винкристин, 6-меркаптопурин или пероральный метотрексат), могут быть включены в исследование при условии, что химиотерапия будет прекращена по крайней мере за 1 неделю до афереза.

   я. Субъекты, получающие стероидную терапию в физиологических заместительных дозах (≤ 5 мг/день преднизолона или эквивалентных доз других кортикостероидов), допускаются только при условии, что доза не повышалась по крайней мере за 2 недели до начала афереза; Дж. Для лучевой терапии: лучевая терапия должна быть завершена не менее чем за 3 недели до регистрации, за исключением того, что нет ограничения по времени, если объем костного мозга, подвергаемого лечению, составляет менее 10%, а также у субъекта имеется измеримое/оцениваемое заболевание за пределами радиационный порт.

8. Токсичность, вызванная предшествующей терапией, должна быть стабильной и восстановлена ​​до ≤ степени 1 (за исключением клинически незначимых токсичностей, таких как алопеция, меры нутритивной поддержки, нарушения электролитного баланса или те, которые не влияют на способность исследователя оценивать возникающие при лечении токсичности).
9. Возраст Старше или равен 1 году и меньше или равен 30 годам на момент зачисления; должны соответствовать параметрам для афереза ​​в институциональных руководящих принципов. ПРИМЕЧАНИЕ. Первый субъект в когорте первой дозы должен быть ≥ 18 лет, если взрослый не проходил лечение в этой когорте дозы по сопутствующему Стэнфордскому протоколу «Исследование повышения дозы фазы 1 химерного антигенного рецептора CD19 / CD22 (CAR) T Клетки у взрослых с рецидивирующим или рефрактерным В-клеточным злокачественным новообразованием» и прошла оценку безопасности на 28-й день без признаков DLT.
10. Статус производительности: Субъекты старше 10 лет: Карновский ≥ 50%; Субъекты в возрасте ≤ 10 лет: шкала Лански ≥ 50% (см. Приложение B, Раздел 14.2)

11. Нормальная функция органов и костного мозга (поддерживающая терапия разрешена в соответствии со стандартами учреждения, т. е. филграстим, переливание)

    1. АНК ≥750/мкл*
    2. Количество тромбоцитов ≥50 000/мкл*
    3. Абсолютное количество лимфоцитов ≥150/мкл*

    4. Адекватная функция почек, печени, легких и сердца определяется как:

       • Уровень АЛТ/АСТ в сыворотке ≤10 ВГН (за исключением случаев, когда повышенный уровень АЛТ/АСТ связан с поражением печени лейкемией или лимфомой, в этом случае этот критерий будет отменен, и пациент не будет дисквалифицирован).
       • Общий билирубин ≤1,5 ​​мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера.
       • Фракция сердечного выброса ≥ 45%, отсутствие признаков физиологически значимого перикардиального выпота по данным ЭХО и отсутствие клинически значимых изменений на ЭКГ
       • Отсутствие клинически значимого плеврального выпота
       • Исходное насыщение кислородом >92% на комнатном воздухе в состоянии покоя
       • креатинин: в пределах нормальных институциональных пределов с поправкой на возраст (см. таблицу ниже) ИЛИ
       • клиренс креатинина ≥60 мл/мин/1,73 м2 (согласно уравнению Кокрофта-Голта) для субъектов с уровнем креатинина выше нормы учреждения.

    Возраст (лет) Максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл)

    ≤5 0,8 5 < возраста ≤ 10 1,0 >10 1,2

    * если исследователь не считает, что эти цитопении связаны с основным заболеванием (т. потенциально обратимы при противоопухолевой терапии); Субъект не будет исключен из-за панцитопении ≥ 3 степени, если она вызвана заболеванием на основании результатов исследований костного мозга.

12. Статус ЦНС

    1. Предметы со ВСЕМИ

       Субъекты со следующим статусом ЦНС подходят только при отсутствии неврологических симптомов, указывающих на лейкемию ЦНС, таких как паралич черепных нервов:

       • ЦНС 1, определяемый как отсутствие бластов в спинномозговой жидкости (ЦСЖ) на препарате цитоспина, независимо от количества лейкоцитов;

       • ЦНС 2, определяемый как наличие < 5/мкл лейкоцитов в спинномозговой жидкости и положительный цитоспин для бластов, или > 5/мкл лейкоцитов, но отрицательный по алгоритму Steinherz/Bleyer:

         • ЦНС 2а: <10/мкл эритроцитов; < 5/мкл лейкоцитов и положительный цитоспин для бластов;
         • ЦНС 2b: ≥10/мкл эритроцитов; < 5/мкл лейкоцитов и положительный цитоспин для бластов;
         • ЦНС 2c: ≥10/мкл эритроцитов; ≥5/мкл лейкоцитов и цитоспина положительные для бластов, но отрицательные по алгоритму Steinherz/Bleyer.
    2. Субъекты с лимфомой

    У субъектов не должно быть признаков или симптомов заболевания ЦНС или выявляемых признаков заболевания ЦНС на МРТ во время скрининга. Субъекты, которые ранее лечились от заболевания ЦНС и имеют следующий статус ЦНС, будут иметь право:

    • ЦНС 1, определяемый как отсутствие бластов в спинномозговой жидкости (ЦСЖ) на препарате цитоспина, независимо от количества лейкоцитов;

    • ЦНС 2, определяемый как наличие < 5/мкл лейкоцитов в спинномозговой жидкости и положительный цитоспин для бластов, или > 5/мкл лейкоцитов, но отрицательный по алгоритму Steinherz/Bleyer:

      • ЦНС 2а: < 10/мкл эритроцитов; < 5/мкл лейкоцитов и положительный цитоспин для бластов;
      • ЦНС 2b: ≥ 10/мкл эритроцитов; < 5/мкл лейкоцитов и положительный цитоспин для бластов;
      • ЦНС 2c: ≥ 10/мкл эритроцитов; ≥ 5/мкл лейкоцитов и цитоспинов, положительные для бластов, но отрицательные по алгоритму Steinherz/Bleyer.
13. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (женщины, перенесшие хирургическую стерилизацию или находящиеся в постменопаузе не менее 2 лет, не считаются детородными)

14. Контрацепция Субъекты детородного или отцовского потенциала должны быть готовы практиковать противозачаточные средства с момента включения в это исследование и в течение четырех (4) месяцев после получения подготовительного режима.

    Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность из-за потенциально опасного/неизвестного воздействия на плод.

15. Возможность дать информированное согласие. Все субъекты в возрасте ≥ 18 лет должны быть в состоянии дать информированное согласие. Для субъектов младше 18 лет их законный уполномоченный представитель (LAR) (т.е. родитель или опекун) должны дать информированное согласие. Субъекты педиатрии будут включены в соответствующее возрасту обсуждение, а устное согласие будет получено для лиц старше 7 лет, когда это уместно.

1.2 КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ

Субъекты, отвечающие любому из следующих критериев, не имеют права на участие в исследовании:

1. Рецидивирующий или рефрактерный ОЛЛ ограничен изолированным яичком.
2. Субъекты с рентгенологически выявленной лимфомой ЦНС или заболеванием ЦНС 3 (наличие ≥ 5/мкл лейкоцитов в спинномозговой жидкости и положительный цитоспин на бласты [при отсутствии травматической люмбальной пункции] и/или клинические признаки лейкемии ЦНС).
3. Гиперлейкоцитоз (≥ 50 000 бластов/мкл) или быстро прогрессирующее заболевание, которое, по оценке исследователя и спонсора, может поставить под угрозу возможность завершения исследуемой терапии.
4. Злокачественное новообразование в анамнезе, кроме немеланомного рака кожи или карциномы in situ (например, шейка матки, мочевой пузырь, молочная железа), за исключением случаев отсутствия заболевания в течение как минимум 3 лет.

5. Наличие грибковой, бактериальной, вирусной или другой инфекции, которая не контролируется или требует внутривенного введения противомикробных препаратов. Простая ИМП и неосложненный бактериальный фарингит разрешены, если они реагируют на активное лечение.

   Текущая инфекция ВИЧ или гепатита В (HBsAg-позитивный) или вируса гепатита С (анти-ВГС-положительный), так как иммуносупрессия, указанная в этом исследовании, будет представлять неприемлемый риск. Наличие в анамнезе гепатита В или гепатита С допускается, если вирусная нагрузка не определяется количественной ПЦР и/или тестом на нуклеиновые кислоты.

6. Расстройство ЦНС, такое как цереброваскулярная ишемия/кровоизлияние, деменция, заболевание мозжечка или аутоиммунное заболевание с поражением ЦНС, которое, по мнению исследователя, может ухудшить возможность оценки нейротоксичности.
7. Инфаркт миокарда в анамнезе, ангиопластика или стентирование сердца, нестабильная стенокардия или другое клинически значимое заболевание сердца в течение 12 месяцев после включения в исследование, или наличие лимфомы предсердий или желудочков сердца.
8. Субъекты, получающие антикоагулянтную терапию.
9. Любое медицинское состояние, которое, по мнению главного исследователя, может помешать оценке безопасности или эффективности исследуемого лечения.
10. История тяжелой реакции гиперчувствительности немедленного типа на любой из агентов, использованных в этом исследовании.
11. Женщины детородного возраста, которые беременны или кормят грудью из-за потенциально опасных эффектов кондиционирующей химиотерапии лимфодеплеции на плод или младенца. Женщины, перенесшие хирургическую стерилизацию или находящиеся в постменопаузе не менее 2 лет, не считаются детородными.
12. По мнению исследователя, маловероятно, что субъект завершит все визиты или процедуры исследования, предусмотренные протоколом, включая последующие визиты, или выполнит требования исследования для участия.
13. Может не иметь первичного иммунодефицита или системных аутоиммунных заболеваний в анамнезе (например, Крона, ревматоидный артрит, системная волчанка), приводящие к поражению органов-мишеней или требующие системной иммуносупрессии/модифицирующих системное заболевание препаратов в течение последних 2 лет.