Vaiheen I annoksen eskalaatiotutkimus CD19/CD22-kimeerisen antigeenireseptorin (CAR) T-soluista lapsilla ja nuorilla aikuisilla, joilla on uusiutuvia tai refraktaarisia B-solujen pahanlaatuisia kasvaimia

1.1 SISÄLTÖPERUSTEET

1. Diagnoosi: KAIKKI PI:n ja ensisijaisen onkologin perusteella vaihtoehtoisia parantavia hoitoja ei saa olla saatavilla tai henkilö on kieltäytynyt jatkamasta vaihtoehtoista hoitoa; ja koehenkilöiden on oltava joko kelvottomia allogeeniseen kantasolusiirtoon (SCT), he ovat kieltäytyneet SCT:stä, uusiutuvat SCT:n jälkeen tai heillä on oltava sairaus, joka estää SCT:n ilmoittautumisen yhteydessä.

   1. Kemoterapiaresistentti sairaus potilailla, joilla on B-ALL, määritellään etenemiseksi tai stabiiliksi sairaudeksi kahden hoitosarjan jälkeen
   2. Taudin uusiutuminen täydellisen vasteen (CR) saavuttamisen jälkeen.
   3. Koehenkilöt, joilla on jatkuva tai uusiutunut minimaalinen jäännössairaus (MRD) (virtaussytometrialla, PCR:llä, FISH:lla tai seuraavan sukupolven sekvensoinnilla), vaativat MRD-positiivisuuden varmistamista kahdesti vähintään 4 viikon välein.
   4. Potilaat, joilla on Philadelphia-kromosomipositiivinen akuutti lymfoblastinen leukemia (Ph+ALL), ovat kelvollisia, jos he ovat edenneet, heillä oli stabiili sairaus tai uusiutunut kahden hoitolinjan jälkeen, mukaan lukien tyrosiinikinaasin estäjät (TKI:t).
   5. Potilaat, joilla yksittäisen keskushermoston uusiutumisen uusiutuminen täydellisen remission (CR) saavuttamisen jälkeen; jos MRD uusiutuu, vaatii MRD-positiivisuuden todentamista kahdesti vähintään 4 viikon välein.
2. Diagnoosi: Lymfooma Potilailla, joilla on lymfooma, on täytynyt olla edennyt, heillä oli SD tai uusiutunut alkuhoito-ohjelmien jälkeen, jotka sisältävät antrasykliiniä ja monoklonaalista anti-CD20-vasta-ainetta. Potilaiden, jotka uusiutuvat ≥ 12 kuukautta hoidon jälkeen, olisi pitänyt edetä autologisen siirron jälkeen tai he eivät olleet kelvollisia autologiseen siirtoon.
3. CD19-ekspressio CD19-ilmentymistä vaaditaan milloin tahansa diagnoosin jälkeen. Jos potilas on saanut kohdennettua anti-CD19-hoitoa (esim. Blinatumomabi), sitten CD19:n ilmentyminen on osoitettava myöhemmin. CD19:n ilmentyminen. on havaittava yli 50 %:ssa pahanlaatuisista soluista immunohistokemialla tai ≥ 90 %:lla virtaussytometrialla. Valinta siitä, käytetäänkö virtaussytometriaa vai immunohistokemiaa, määräytyy sen mukaan, mikä on helpoimmin saatavilla oleva kudosnäyte kussakin koehenkilössä. Yleensä immunohistokemiaa käytetään imusolmukkeiden biopsioissa, virtaussytometriaa perifeerisen veren ja luuydinnäytteissä.
4. Koehenkilöt, joille on tehty autologinen SCT sairauden etenemisen tai uusiutumisen jälkeen SCT:n jälkeen, ovat kelvollisia, jos kaikki muut kelpoisuuskriteerit täyttyvät. Koehenkilöt, joille on tehty allogeeninen SCT, ovat kelpoisia, jos ne täyttävät muut kelpoisuuskriteerit, jos he ovat vähintään 100 päivää transplantaation jälkeen, heillä ei ole näyttöä aktiivisesta GVHD:stä ja he ovat olleet ilman immunosuppressiivisia aineita vähintään 30 päivää.
5. Koehenkilöt, jotka ovat saaneet aiemmin anti-CD19- tai anti-CD22-CAR-hoitoa, ovat kelvollisia, jos < 5 % verenkierrossa olevista CD3+-soluista ilmentää edellistä CAR-arvoa virtaussytometrialla.
6. Täytyy olla arvioitava tai mitattavissa oleva sairaus; lymfoomapotilailla on oltava arvioitava tai mitattavissa oleva sairaus pahanlaatuisen lymfooman tarkistettujen IWG-vastekriteerien[66] mukaisesti. Aiemmin säteilytettyjä vaurioita pidetään mitattavissa vain, jos eteneminen on dokumentoitu sädehoidon päättymisen jälkeen.

7. Vähintään 2 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa, sen mukaan, kumpi on lyhyempi, on oltava kulunut kaikista aikaisemmista systeemisistä hoidoista silloin, kun potilaalle suunnitellaan leukafereesia, paitsi systeemistä estävää/stimuloivaa immuunitarkastuspistehoitoa, joka vaatii 5 puoliintumisaikaa.

   Poikkeukset:

   f. Aikaisempaa intratekaalista kemoterapiaa (sis. steroidit) edellyttäen, että niiden kaikista akuuteista myrkyllisistä vaikutuksista toiputaan kokonaan; g. Hydroksiureaa saavat potilaat voidaan ottaa mukaan, jos annosta ei ole nostettu vähintään 2 viikkoon ennen afereesin aloittamista; h. Koehenkilöt, jotka saavat tavallista ALL-ylläpitotyyppistä kemoterapiaa (vinkristiini, 6-merkaptopuriini tai oraalinen metotreksaatti), voidaan ottaa mukaan edellyttäen, että kemoterapia lopetetaan vähintään 1 viikko ennen afereesia.

   i. Potilaat, jotka saavat steroidihoitoa fysiologisilla korvausannoksilla (≤ 5 mg/vrk prednisonia tai vastaavia annoksia muita kortikosteroideja), ovat sallittuja vain, jos annosta ei ole nostettu vähintään 2 viikkoon ennen afereesin aloittamista; j. Sädehoitoa varten: Sädehoidon on oltava päättynyt vähintään 3 viikkoa ennen ilmoittautumista, paitsi että aikarajaa ei ole, jos hoidettavan luuytimen tilavuus on alle 10 % ja myös tutkittavalla on mitattavissa oleva/arvioitavissa oleva sairaus hoidon ulkopuolella. säteilyportti.

8. Aiemmasta hoidosta johtuvien toksisuuksien on oltava stabiileja ja palautuneet ≤ asteeseen 1 (paitsi kliinisesti ei-merkittävillä toksisuuksilla, kuten hiustenlähtö, ravitsemustukitoimenpiteet, elektrolyyttihäiriöt tai sellaiset, jotka eivät vaikuta tutkijan kykyyn arvioida hoidosta aiheutuvia toksisuuksia)
9. Ikä Yli 1 vuoden ikä ja alle tai yhtä suuri kuin 30 vuoden ikä ilmoittautumishetkellä; on täytettävä institutionaalisten ohjeiden mukaiset afereesiparametrit. HUOMAUTUS: Ensimmäisen kohortin ensimmäisen koehenkilön on oltava ≥ 18-vuotias, jos aikuista ei ole hoidettu kyseisellä annoskohortilla Stanfordin protokollan "Fase 1 Dose Escalation Study of CD19/CD22 Chimeric Antigen Receptor (CAR) T" mukaisesti. Solut aikuisilla, joilla on uusiutuvia tai refraktaarisia B-solujen pahanlaatuisia kasvaimia", ja niille tehtiin turvallisuusarviointi päivänä 28 ilman näyttöä DLT:stä.
10. Suorituskyky: Tutkittavat > 10-vuotiaat: Karnofsky ≥ 50 %; Koehenkilöt ≤ 10-vuotiaat: Lansky-asteikko ≥ 50 % (katso liite B, kohta 14.2)

11. Normaali elinten ja luuytimen toiminta (tukihoito on sallittu laitosstandardien mukaan, eli filgrastiimi, verensiirto)

    1. ANC ≥750/uL*
    2. Verihiutalemäärä ≥50 000/uL*
    3. Absoluuttinen lymfosyyttimäärä ≥150/uL*

    4. Riittävä munuaisten, maksan, keuhkojen ja sydämen toiminta määritellään seuraavasti:

       • Seerumin ALT/AST ≤ 10 ULN (ellei kohonnut ALT/AST johdu maksan leukemiasta tai lymfoomasta, jolloin tämä kriteeri jätetään pois eikä hylkää potilasta).
       • Kokonaisbilirubiini ≤1,5 ​​mg/dl, paitsi koehenkilöillä, joilla on Gilbertin oireyhtymä.
       • Sydämen ejektiofraktio ≥ 45 %, ei näyttöä fysiologisesti merkittävästä perikardiaalista effuusiota ECHO:n mukaan eikä kliinisesti merkittäviä EKG-löydöksiä
       • Ei kliinisesti merkittävää pleuraeffuusiota
       • Perustason happisaturaatio >92 % huoneilmasta levossa
       • kreatiniini: ikäkorjattujen normaalien laitosrajojen sisällä (katso alla oleva taulukko) TAI
       • kreatiniinipuhdistuma ≥60 ml/min/1,73 m2 (arvioitu Cockcroft Gault -yhtälöllä) koehenkilöille, joiden kreatiniinitaso on korkeampi kuin laitosnormaali.

    Ikä (vuotta) seerumin kreatiniinin enimmäismäärä (mg/dl)

    ≤5 0,8 5 < ikä ≤ 10 1,0 > 10 1,2

    * jos tutkija ei arvioi näiden sytopenioiden johtuvan taustalla olevasta sairaudesta (esim. mahdollisesti palautuva antineoplastisella hoidolla); Tutkittavaa ei suljeta pois pansytopenian ≥ asteen 3 vuoksi, jos se johtuu sairaudesta luuydintutkimusten tulosten perusteella.

12. CNS-tila

    1. Aiheet, joissa KAIKKI

       Koehenkilöt, joilla on seuraava keskushermoston tila, ovat kelvollisia vain, jos ei ole keskushermoston leukemiaan viittaavia neurologisia oireita, kuten kraniaalihermovaurioita:

       • CNS 1, joka määritellään blastien puuttumiseksi aivo-selkäydinnesteestä (CSF) sytospin-valmisteella, riippumatta valkosolujen lukumäärästä;

       • Keskushermosto 2, määriteltynä < 5/µL valkosoluja CSF:ssä ja sytospin-positiivinen blasteille tai > 5/µL valkosoluja, mutta negatiivinen Steinherz/Bleyer-algoritmin mukaan:

         • CNS 2a: <10/µl punasoluja; < 5/µL valkosoluja ja sytospin positiivisia blasteille;
         • CNS 2b: > 10/µl punasoluja; < 5/µL valkosoluja ja sytospin positiivisia blasteille;
         • CNS 2c: ≥10/µl punasoluja; ≥5/µL valkosoluja ja sytospin positiivisia blasteille, mutta negatiivisia Steinherz/Bleyer-algoritmin mukaan.
    2. Potilaat, joilla on lymfooma

    Koehenkilöillä ei saa olla merkkejä tai oireita keskushermostosairaudesta tai havaittavissa olevaa näyttöä keskushermostosairaudesta magneettikuvauksessa seulonnan aikana. Potilaat, joita on aiemmin hoidettu keskushermoston sairauden vuoksi ja joilla on seuraava keskushermoston tila, ovat kelvollisia:

    • CNS 1, joka määritellään blastien puuttumiseksi aivo-selkäydinnesteestä (CSF) sytospin-valmisteella, riippumatta valkosolujen lukumäärästä;

    • Keskushermosto 2, määriteltynä < 5/µL valkosoluja CSF:ssä ja sytospin-positiivinen blasteille tai > 5/µL valkosoluja, mutta negatiivinen Steinherz/Bleyer-algoritmin mukaan:

      • CNS 2a: < 10/µl punasoluja; < 5/µL valkosoluja ja sytospin positiivisia blasteille;
      • CNS 2b: ≥ 10/µl punasoluja; < 5/µL valkosoluja ja sytospin positiivisia blasteille;
      • CNS 2c: ≥ 10/µl punasoluja; ≥ 5/µL valkosoluja ja sytospin positiivisia blasteille, mutta negatiivisia Steinherz/Bleyer-algoritmin mukaan.
13. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (naisia, joille on tehty kirurginen sterilointi tai jotka ovat olleet postmenopausaalisessa iässä vähintään 2 vuotta, ei pidetä hedelmällisessä iässä)

14. Ehkäisy Hedelmällisessä tai iäkkäässä iässä olevien koehenkilöiden on oltava valmiita harjoittamaan ehkäisyä tähän tutkimukseen ilmoittautumisesta lähtien ja neljän (4) kuukauden ajan valmistelevan hoito-ohjelman saamisen jälkeen.

    Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti sikiölle mahdollisesti vaarallisten/tuntemattomien vaikutusten vuoksi.

15. Kyky antaa tietoinen suostumus. Kaikkien ≥ 18-vuotiaiden tutkittavien on voitava antaa tietoinen suostumus. Alle 18-vuotiaille heidän laillinen edustajansa (LAR) (ts. vanhemman tai huoltajan) on annettava tietoinen suostumus. Pediatriset aiheet otetaan mukaan iän mukaiseen keskusteluun, ja yli 7-vuotiaille hankitaan suullinen suostumus tarvittaessa.

1.2 POISTAMISKRITEERIT

Koehenkilöt, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, eivät ole oikeutettuja osallistumaan tutkimukseen:

1. Toistuva tai tulenkestävä KAIKKI rajoittuu eristettyyn kivekseen.
2. Potilaat, joilla on radiologisesti havaittu keskushermoston lymfooma tai CNS 3 -sairaus (valkosoluja ≥ 5/µL CSF:ssä ja sytospin-positiivinen blastien suhteen [traumaattisen lannepunktion puuttuessa] ja/tai keskushermoston leukemian kliinisiä oireita).
3. Hyperleukosytoosi (≥ 50 000 blastia/µL) tai nopeasti etenevä sairaus, joka tutkijan ja sponsorin arvion mukaan heikentäisi kykyä suorittaa tutkimushoito loppuun.
4. Aiempi pahanlaatuinen kasvain kuin ei-melanooma-ihosyöpä tai karsinooma in situ (esim. kohdunkaula, virtsarakko, rinta), ellei se ole taudista vapaa vähintään 3 vuotta.

5. Sieni-, bakteeri-, virus- tai muu infektio, joka on hallitsematon tai vaatii suonensisäisen mikrobilääkkeen hallintaan. Yksinkertainen virtsatietulehdus ja komplisoitumaton bakteeriperäinen nielutulehdus ovat sallittuja, jos ne reagoivat aktiiviseen hoitoon.

   Jatkuva HIV- tai hepatiitti B (HBsAg-positiivinen) tai hepatiitti C-virus (anti-HCV-positiivinen) infektio, koska tämän tutkimuksen sisältämä immunosuppressio aiheuttaa kohtuuttoman riskin. Hepatiitti B- tai C-hepatiitti on sallittu, jos viruskuormaa ei voida havaita kvantitatiivisella PCR- ja/tai nukleiinihappotestillä.

6. Keskushermoston häiriö, kuten aivoverisuonten iskemia/verenvuoto, dementia, pikkuaivotauti tai autoimmuunisairaus, johon liittyy keskushermosto, jotka tutkijan arvion mukaan voivat heikentää kykyä arvioida neurotoksisuutta.
7. Aiemmin sydäninfarkti, sydämen angioplastia tai stentointi, epästabiili angina pectoris tai muu kliinisesti merkittävä sydänsairaus 12 kuukauden sisällä rekisteröinnistä tai sinulla on sydämen eteislymfooma tai sydämen kammiolymfooma.
8. Koehenkilöt, jotka saavat antikoagulaatiohoitoa.
9. Mikä tahansa sairaus, joka päätutkijan arvion mukaan todennäköisesti häiritsee tutkimushoidon turvallisuuden tai tehokkuuden arviointia
10. Aiempi vakava välitön yliherkkyysreaktio jollekin tässä tutkimuksessa käytetystä aineesta.
11. Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät, koska hoitavalla lymfodepletiolla voi olla vaarallisia vaikutuksia sikiöön tai lapseen. Naisia, joille on tehty kirurginen sterilointi tai jotka ovat olleet postmenopausaalisilla vähintään 2 vuotta, ei katsota olevan hedelmällisessä iässä.
12. Tutkijan arvion mukaan tutkittava ei todennäköisesti suorita kaikkia protokollan edellyttämiä opintokäyntejä tai toimenpiteitä, mukaan lukien seurantakäynnit, tai täytä osallistumisen tutkimusvaatimuksia.
13. Ei välttämättä primaarista immuunivajausta tai systeemistä autoimmuunisairautta (esim. Crohns, nivelreuma, systeeminen lupus), jotka ovat johtaneet elinvaurioon tai vaativat systeemistä immunosuppressiota/systeemistä sairautta modifioivia aineita viimeisen kahden vuoden aikana.