Phase-I-Studie zur Dosiseskalation von chimären CD19/CD22-Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen bei Kindern und jungen Erwachsenen mit rezidivierenden oder refraktären bösartigen B-Zell-Tumoren

1.1 EINSCHLUSSKRITERIEN

1. Diagnose: ALLE In Anbetracht des PI und des primären Onkologen dürfen keine alternativen kurativen Therapien verfügbar sein oder der Patient hat es abgelehnt, eine alternative Therapie zu verfolgen; und die Probanden müssen entweder für eine allogene Stammzelltransplantation (SCT) nicht in Frage kommen, eine SCT abgelehnt haben, nach einer SCT erneut aufgetreten sein oder eine Krankheitsaktivität aufweisen, die eine SCT zum Zeitpunkt der Einschreibung verbietet.

   1. Chemotherapie-refraktäre Erkrankung bei Patienten mit B-ALL ist definiert als Progression oder stabile Erkrankung nach zwei Therapielinien
   2. Wiederauftreten der Krankheit nach Erreichen einer kompletten Remission (CR).
   3. Patienten mit persistierender oder rezidivierter minimaler Resterkrankung (MRD) (durch Durchflusszytometrie, PCR, FISH oder Next-Generation-Sequencing) müssen zweimal im Abstand von mindestens 4 Wochen auf MRD-Positivität überprüft werden.
   4. Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphoblastischer Leukämie (Ph+ALL) sind teilnahmeberechtigt, wenn sie nach zwei Therapielinien, einschließlich Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs), fortgeschritten waren, eine stabile Krankheit hatten oder einen Rückfall hatten.
   5. Patienten mit erneutem Auftreten eines isolierten ZNS-Rezidivs nach Erreichen einer vollständigen Remission (CR); bei einem Rückfall mit MRD ist eine zweimalige Überprüfung der MRD-Positivität im Abstand von mindestens 4 Wochen erforderlich.
2. Diagnose: Lymphom Patienten mit Lymphom müssen nach anfänglichen Behandlungsschemata, die ein Anthracyclin und einen monoklonalen Anti-CD20-Antikörper umfassen, fortgeschritten sein, SD gehabt haben oder wiederaufgetreten sein. Patienten, die ≥ 12 Monate nach der Therapie einen Rückfall erleiden, sollten nach der autologen Transplantation eine Progression aufweisen oder für eine autologe Transplantation ungeeignet gewesen sein.
3. CD19-Expression Die CD19-Expression ist zu jedem Zeitpunkt seit der Diagnose erforderlich. Wenn der Patient eine zielgerichtete Anti-CD19-Therapie erhalten hat (d. h. Blinatumomab), dann muss die CD19-Expression nachträglich nachgewiesen werden. CD19-Expression. muss auf mehr als 50 % der malignen Zellen durch Immunhistochemie oder ≥ 90 % durch Durchflusszytometrie nachgewiesen werden. Die Wahl, ob Durchflusszytometrie oder Immunhistochemie verwendet wird, hängt davon ab, welche Gewebeprobe in jedem Subjekt am leichtesten verfügbar ist. Im Allgemeinen wird die Immunhistochemie für Lymphknotenbiopsien verwendet, die Durchflusszytometrie wird für periphere Blut- und Knochenmarkproben verwendet.
4. Probanden, die sich einer autologen SCT mit Krankheitsprogression oder Rückfall nach SCT unterzogen haben, sind teilnahmeberechtigt, wenn alle anderen Zulassungskriterien erfüllt sind. Probanden, die sich einer allogenen SCT unterzogen haben, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie zusätzlich zur Erfüllung anderer Eignungskriterien mindestens 100 Tage nach der Transplantation sind, keinen Hinweis auf eine aktive GVHD haben und mindestens 30 Tage lang keine immunsuppressiven Mittel erhalten haben.
5. Probanden, die sich zuvor einer Anti-CD19- oder Anti-CD22-CAR-Therapie unterzogen haben, sind geeignet, wenn < 5 % der zirkulierenden CD3+-Zellen das vorherige CAR exprimieren, wie durch Durchflusszytometrie ermittelt.
6. Muss eine auswertbare oder messbare Krankheit haben; Patienten mit Lymphomen müssen gemäß den überarbeiteten IWG-Ansprechkriterien für malignes Lymphom[66] eine auswertbare oder messbare Erkrankung aufweisen. Läsionen, die zuvor bestrahlt wurden, gelten nur dann als messbar, wenn nach Abschluss der Strahlentherapie eine Progression dokumentiert wurde.

7. Mindestens 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist, müssen seit einer vorherigen systemischen Therapie zum Zeitpunkt der geplanten Leukapherese vergangen sein, mit Ausnahme der systemischen inhibitorischen/stimulatorischen Immun-Checkpoint-Therapie, die 5 Halbwertszeiten erfordert.

   Ausnahmen:

   F. Es besteht keine zeitliche Beschränkung hinsichtlich einer vorangegangenen intrathekalen Chemotherapie (inkl. Steroide), vorausgesetzt, dass eine vollständige Genesung von akuten toxischen Wirkungen erfolgt ist; G. Probanden, die Hydroxyharnstoff erhalten, können aufgenommen werden, vorausgesetzt, die Dosis wurde mindestens 2 Wochen vor Beginn der Apherese nicht erhöht; H. Patienten, die sich einer Standard-ALL-Erhaltungschemotherapie (Vincristin, 6-Mercaptopurin oder orales Methotrexat) unterziehen, können aufgenommen werden, vorausgesetzt, dass die Chemotherapie mindestens 1 Woche vor der Apherese abgesetzt wird.

   ich. Patienten, die eine Steroidtherapie mit physiologischen Ersatzdosen (≤ 5 mg/Tag Prednison oder äquivalente Dosen anderer Kortikosteroide) erhalten, sind nur unter der Voraussetzung zulässig, dass die Dosis mindestens 2 Wochen vor Beginn der Apherese nicht erhöht wurde; J. Für die Strahlentherapie: Die Strahlentherapie muss mindestens 3 Wochen vor der Einschreibung abgeschlossen worden sein, mit der Ausnahme, dass es keine zeitliche Beschränkung gibt, wenn das behandelte Knochenmarkvolumen weniger als 10 % beträgt und der Proband auch eine messbare/auswertbare Krankheit außerhalb hat Strahlungsöffnung.

8. Toxizitäten aufgrund einer vorherigen Therapie müssen stabil sein und sich auf ≤ Grad 1 erholt haben (mit Ausnahme von klinisch nicht signifikanten Toxizitäten wie Alopezie, Maßnahmen zur Ernährungsunterstützung, Elektrolytanomalien oder solche, die die Fähigkeit des Prüfarztes zur Beurteilung behandlungsbedingter Toxizitäten nicht beeinträchtigen)
9. Alter Mindestens 1 Jahr und höchstens 30 Jahre zum Zeitpunkt der Anmeldung; muss die Parameter für die Apherese gemäß den institutionellen Richtlinien erfüllen. HINWEIS: Der erste Proband in der ersten Dosiskohorte muss ≥ 18 Jahre alt sein, wenn ein Erwachsener nicht mit dieser Dosiskohorte gemäß dem begleitenden Stanford-Protokoll „Phase 1 Dose Escalation Study of CD19/CD22 Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Zellen bei Erwachsenen mit rezidivierenden oder refraktären B-Zell-Malignomen“ und einer Sicherheitsbewertung an Tag 28 ohne Nachweis einer DLT unterzogen.
10. Leistungsstatus: Probanden > 10 Jahre: Karnofsky ≥ 50 %; Probanden ≤ 10 Jahre: Lansky-Skala ≥ 50 % (siehe Anhang B Abschnitt 14.2)

11. Normale Organ- und Markfunktion (unterstützende Behandlung ist gemäß institutionellen Standards erlaubt, d. h. Filgrastim, Transfusion)

    1. ANC ≥750/µL*
    2. Thrombozytenzahl ≥50.000/µL*
    3. Absolute Lymphozytenzahl ≥150/µL*

    4. Angemessene Nieren-, Leber-, Lungen- und Herzfunktion, definiert als:

       • Serum-ALT/AST ≤ 10 ULN (es sei denn, erhöhte ALT/AST werden einer Leukämie oder Lymphombeteiligung der Leber zugeschrieben, in diesem Fall wird auf dieses Kriterium verzichtet und ein Patient nicht disqualifiziert).
       • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl, außer bei Personen mit Gilbert-Syndrom.
       • Herzauswurffraktion ≥ 45 %, kein Hinweis auf einen physiologisch signifikanten Perikarderguss, bestimmt durch ein ECHO, und keine klinisch signifikanten EKG-Befunde
       • Kein klinisch signifikanter Pleuraerguss
       • Baseline-Sauerstoffsättigung > 92 % bei Raumluft in Ruhe
       • Kreatinin: innerhalb altersangepasster normaler institutioneller Grenzen (siehe Tabelle unten) ODER
       • Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min/1,73 m2 (geschätzt durch die Cockcroft-Gault-Gleichung) für Probanden mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert.

    Alter (Jahre) Maximales Serumkreatinin (mg/dL)

    ≤5 0,8 5 < Alter ≤ 10 1,0 >10 1,2

    * wenn diese Zytopenien nach Einschätzung des Prüfarztes nicht auf eine Grunderkrankung zurückzuführen sind (d. h. möglicherweise reversibel mit antineoplastischer Therapie); Ein Proband wird nicht aufgrund einer Panzytopenie ≥ Grad 3 ausgeschlossen, wenn diese auf einer Krankheit beruht, basierend auf den Ergebnissen von Knochenmarkstudien.

12. ZNS-Status

    1. Fächer mit ALLEN

       Patienten mit dem folgenden ZNS-Status sind nur geeignet, wenn keine neurologischen Symptome vorliegen, die auf eine ZNS-Leukämie hindeuten, wie z. B. Hirnnervenlähmung:

       • CNS 1, definiert als Fehlen von Blasten in der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) bei der Cytospin-Präparation, unabhängig von der Anzahl der Leukozyten;

       • ZNS 2, definiert als Anwesenheit von < 5/µl Leukozyten im Liquor und Cytospin-positiv für Blasten oder > 5/µl Leukozyten, aber negativ nach Steinherz/Bleyer-Algorithmus:

         • ZNS 2a: < 10/µl Erythrozyten; < 5/µL WBCs und Cytospin-positiv für Blasten;
         • ZNS 2b: ≥10/µl Erythrozyten; < 5/µL WBCs und Cytospin-positiv für Blasten;
         • ZNS 2c: ≥10/µl Erythrozyten; ≥5/µL Leukozyten und Zytospin positiv für Blasten, aber negativ nach Steinherz/Bleyer-Algorithmus.
    2. Patienten mit Lymphom

    Die Probanden dürfen zum Zeitpunkt des Screenings keine Anzeichen oder Symptome einer ZNS-Erkrankung oder nachweisbare Anzeichen einer ZNS-Erkrankung im MRT aufweisen. Probanden, die zuvor wegen einer ZNS-Erkrankung behandelt wurden und den folgenden ZNS-Status haben, sind förderfähig:

    • CNS 1, definiert als Fehlen von Blasten in der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) bei der Cytospin-Präparation, unabhängig von der Anzahl der Leukozyten;

    • ZNS 2, definiert als Anwesenheit von < 5/µl Leukozyten im Liquor und Cytospin-positiv für Blasten oder > 5/µl Leukozyten, aber negativ nach Steinherz/Bleyer-Algorithmus:

      • ZNS 2a: < 10/µl Erythrozyten; < 5/µL WBCs und Cytospin-positiv für Blasten;
      • ZNS 2b: ≥ 10/µl Erythrozyten; < 5/µL WBCs und Cytospin-positiv für Blasten;
      • ZNS 2c: ≥ 10/µl Erythrozyten; ≥ 5/µL WBCs und Cytospin positiv für Blasten, aber negativ gemäß Steinherz/Bleyer-Algorithmus.
13. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben (Frauen, die sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen haben oder seit mindestens 2 Jahren postmenopausal sind, gelten nicht als gebärfähig)

14. Empfängnisverhütung Probanden im gebärfähigen oder zeugungsfähigen Alter müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Aufnahme in diese Studie und für vier (4) Monate nach Erhalt des präparativen Regimes Empfängnisverhütung zu praktizieren.

    Frauen im gebärfähigen Alter müssen wegen der potenziell gefährlichen/unbekannten Auswirkungen auf den Fötus einen negativen Schwangerschaftstest haben.

15. Fähigkeit, eine informierte Zustimmung zu geben. Alle Probanden ≥ 18 Jahre müssen in der Lage sein, eine Einverständniserklärung abzugeben. Für Probanden unter 18 Jahren der gesetzliche Bevollmächtigte (LAR) (d.h. Eltern oder Erziehungsberechtigte) müssen ihre Einwilligung nach Aufklärung erteilen. Pädiatrische Probanden werden in altersgerechte Diskussionen einbezogen, und bei Personen über 7 Jahren wird gegebenenfalls eine mündliche Zustimmung eingeholt.

1.2 AUSSCHLUSSKRITERIEN

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen:

1. Rezidivierende oder refraktäre ALL beschränkt auf isolierte Hoden.
2. Patienten mit radiologisch nachgewiesenem ZNS-Lymphom oder ZNS-3-Erkrankung (Vorhandensein von ≥ 5/µl Leukozyten im Liquor und Cytospin-positiv für Blasten [in Abwesenheit einer traumatischen Lumbalpunktion] und/oder klinischen Anzeichen einer ZNS-Leukämie).
3. Hyperleukozytose (≥ 50.000 Blasten/µl) oder schnell fortschreitende Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes und des Sponsors die Fähigkeit beeinträchtigen würde, die Studientherapie abzuschließen.
4. Anamnestisch andere bösartige Erkrankungen als Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Carcinoma in situ (z. Gebärmutterhals, Blase, Brust), es sei denn, sie sind seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei.

5. Vorhandensein einer Pilz-, Bakterien-, Virus- oder anderen Infektion, die unkontrolliert ist oder intravenöse antimikrobielle Mittel zur Behandlung erfordert. Einfache HWI und unkomplizierte bakterielle Pharyngitis sind zulässig, wenn sie auf eine aktive Behandlung ansprechen.

   Eine anhaltende Infektion mit HIV oder Hepatitis B (HBsAg-positiv) oder Hepatitis C-Virus (Anti-HCV-positiv), da die in dieser Studie enthaltene Immunsuppression ein inakzeptables Risiko darstellt. Eine Vorgeschichte von Hepatitis B oder Hepatitis C ist zulässig, wenn die Viruslast per quantitativer PCR und/oder Nukleinsäuretests nicht nachweisbar ist.

6. ZNS-Störung wie z. B. zerebrovaskuläre Ischämie/Blutung, Demenz, Kleinhirnerkrankung oder Autoimmunerkrankung mit ZNS-Beteiligung, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Fähigkeit zur Beurteilung der Neurotoxizität beeinträchtigen kann.
7. Vorgeschichte von Myokardinfarkt, kardialer Angioplastie oder Stenting, instabiler Angina pectoris oder einer anderen klinisch signifikanten Herzerkrankung innerhalb von 12 Monaten nach der Registrierung oder Beteiligung eines kardialen atrialen oder kardialen ventrikulären Lymphoms.
8. Patienten, die eine Antikoagulationstherapie erhalten.
9. Jeglicher medizinischer Zustand, der nach Einschätzung des Hauptprüfarztes wahrscheinlich die Bewertung der Sicherheit oder Wirksamkeit der Studienbehandlung beeinträchtigt
10. Vorgeschichte einer schweren sofortigen Überempfindlichkeitsreaktion auf eines der in dieser Studie verwendeten Mittel.
11. Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger sind oder stillen, wegen der potenziell gefährlichen Wirkungen der konditionierenden Lymphdepletionschemotherapie auf den Fötus oder Säugling. Frauen, die sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen haben oder seit mindestens 2 Jahren postmenopausal sind, gelten nicht als gebärfähig.
12. Nach Einschätzung des Prüfarztes ist es unwahrscheinlich, dass der Proband alle im Protokoll vorgeschriebenen Studienbesuche oder Verfahren, einschließlich Nachsorgebesuche, abschließt oder die Studienanforderungen für die Teilnahme erfüllt.
13. Kann keine primäre Immunschwäche oder Vorgeschichte einer systemischen Autoimmunerkrankung haben (z. Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus), die in den letzten 2 Jahren zu einer Endorganverletzung geführt haben oder eine systemische Immunsuppression/systemische krankheitsmodifizierende Mittel erforderten.