再発または難治性のB細胞悪性腫瘍を有する小児および若年成人におけるCD19 / CD22キメラ抗原受容体（CAR）T細胞の第I相用量漸増研究

1.1 包含基準

1. 診断: ALL PI および主任腫瘍医の観点から、利用可能な代替治癒療法が存在しないか、被験者が代替療法の追求を拒否した。被験者は、同種幹細胞移植（SCT）に不適格であるか、SCTを拒否したか、SCT後に再発したか、または登録時にSCTを禁止する疾患活動性を持っている必要があります。

   1. -B-ALLの被験者における化学療法不応性疾患は、2つの治療ライン後の進行または安定した疾患として定義されます
   2. 完全奏効（CR）を達成した後の疾患の再発。
   3. 持続性または再発した微小残存病変（MRD）（フローサイトメトリー、PCR、FISH、または次世代シーケンシングによる）を有する被験者は、少なくとも 4 週間間隔で 2 回、MRD 陽性を確認する必要があります。
   4. フィラデルフィア染色体陽性の急性リンパ芽球性白血病 (Ph+ALL) の被験者は、チロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) を含む 2 段階の治療後に進行、安定した疾患、または再発した場合に適格です。
   5. -完全寛解（CR）を達成した後に孤立したCNS再発が再発した被験者; MRD で再発した場合は、少なくとも 4 週間間隔で 2 回、MRD 陽性であることを確認する必要があります。
2. 診断: リンパ腫 リンパ腫の被験者は、アントラサイクリンおよび抗 CD20 モノクローナル抗体を含む初期治療レジメンの後に進行、SD、または再発している必要があります。 -治療後12か月以上で再発した被験者は、自家移植後に進行したか、自家移植に不適格である必要があります。
3. CD19 発現 CD19 発現は、診断後いつでも必要です。 患者が抗 CD19 標的療法（すなわち、 ブリナツモマブ)、その後 CD19 発現を実証する必要があります。 CD19 発現。 免疫組織化学では悪性細胞の 50% 以上、フローサイトメトリーでは 90% 以上で検出される必要があります。 フローサイトメトリーを使用するか免疫組織化学を使用するかの選択は、各被験者で最も簡単に入手できる組織サンプルによって決定されます。 一般に、免疫組織化学はリンパ節生検に使用され、フローサイトメトリーは末梢血および骨髄サンプルに使用されます。
4. SCT後の疾患の進行または再発を伴う自家SCTを受けた被験者は、他のすべての適格基準が満たされている場合に適格となります。 同種異系SCTを受けた被験者は、他の適格基準を満たすことに加えて、移植後少なくとも100日であり、アクティブなGVHDの証拠がなく、少なくとも30日間免疫抑制剤を使用していない場合に適格です。
5. 以前に抗 CD19 または抗 CD22 CAR 療法を受けたことがある被験者は、フローサイトメトリーによって CD3+ 細胞の循環レベルの 5% 未満が以前の CAR を発現する場合に適格となります。
6. -評価可能または測定可能な疾患を持っている必要があります。悪性リンパ腫の改訂された IWG 反応基準 [66] に従って評価可能または測定可能な疾患が存在する必要があります。 以前に照射された病変は、放射線療法の完了後に進行が記録されている場合にのみ測定可能と見なされます。

7. 5 半減期を必要とする全身抑制/刺激免疫チェックポイント療法を除いて、被験者が白血球アフェレーシスを計画されている時点で、以前の全身療法から少なくとも 2 週間または 5 半減期のいずれか短い方が経過している必要があります。

   例外:

   f. 以前の髄腔内化学療法に関して時間制限はありません（ ステロイド) の急性毒性効果から完全に回復した場合; g. ヒドロキシ尿素を投与されている被験者は、アフェレーシスを開始する前に少なくとも 2 週間用量が増加していなければ、登録することができます。 h. 標準的なALL維持型化学療法（ビンクリスチン、6-メルカプトプリンまたは経口メトトレキサート）を受けている被験者は、化学療法がアフェレーシスの少なくとも1週間前に中止された場合、登録することができます。

   私。 -生理学的補充用量でステロイド療法を受けている被験者（プレドニゾンの≤5 mg /日または同等の用量の他のコルチコステロイド）のみが許可されています アフェレーシスを開始する前に少なくとも2週間用量が増加していない; j. -放射線療法の場合：放射線療法は、登録の少なくとも3週間前に完了している必要があります。放射ポート。

8. -以前の治療による毒性は安定しており、グレード1以下に回復している必要があります（脱毛症、栄養サポート対策、電解質異常などの臨床的に重要ではない毒性、または研究者が治療緊急毒性を評価する能力に影響を与えないものを除く）
9. 年齢 入学時の年齢が 1 歳以上 30 歳以下であること。機関のガイドラインごとにアフェレーシスのパラメーターを満たす必要があります。 注: 成人がコンパニオン スタンフォード プロトコル「CD19/CD22 キメラ抗原受容体 (CAR) T のフェーズ 1 用量漸増研究」でその用量コホートで治療されていない場合、初回用量コホートの最初の被験者は 18 歳以上である必要があります。 Cells in Adults with Recurrent or Refractory B Cell Malignancies」に記載されており、DLT の証拠なしに 28 日目に安全性評価を受けました。
10. パフォーマンスステータス: 10歳以上の被験者: Karnofsky ≥ 50%; -被験者≤10歳：ランスキースケール≥50％（付録Bセク​​ション14.2を参照）

11. 正常な臓器および骨髄機能（支持療法は、施設の基準に従って許可されています。つまり、フィルグラスチム、輸血）

    1. ANC≧750/uL*
    2. 血小板数≧50,000/uL*
    3. 絶対リンパ球数≧150/uL*

    4. -次のように定義された適切な腎臓、肝臓、肺および心臓機能：

       • -血清ALT / AST ≤10 ULN（ALT / ASTの上昇が白血病または肝臓のリンパ腫の関与に起因する場合を除く。この場合、この基準は免除され、患者を失格にすることはありません）。
       • -総ビリルビン≤1.5 mg / dl、ギルバート症候群の被験者を除く。
       • 駆出率が 45% 以上、ECHO で決定される生理学的に有意な心嚢液貯留の証拠がなく、臨床的に有意な心電図所見がない
       • 臨床的に重要な胸水なし
       • 安静時の室内空気のベースライン酸素飽和度 >92%
       • クレアチニン：年齢調整された通常の制度的制限内（下の表を参照）または
       • クレアチニンクリアランス ≥60 mL/分/1.73 m2 (Cockcroft Gault 式で推定) は、クレアチニン レベルが施設の正常値を上回っている被験者の場合です。

    年齢 (歳) 血清クレアチニンの最大値 (mg/dL)

    ≤5 0.8 5 < 年齢 ≤ 10 1.0 >10 1.2

    * これらの血球減少が治験責任医師によって基礎疾患によるものであると判断されない場合 (すなわち、 抗腫瘍療法で回復する可能性があります); -被験者は、骨髄研究の結果に基づいて、疾患が原因である場合、グレード3以上の汎血球減少症のために除外されません。

12. 中枢神経系の状態

    1. ALLの被験者

       -次のCNSステータスを持つ被験者は、脳神経麻痺などのCNS白血病を示唆する神経学的症状がない場合にのみ適格です。

       • CNS 1、白血球の数に関係なく、サイトスピン調製時に脳脊髄液 (CSF) に芽球が存在しないこととして定義されます。

       • CNS 2、CSF 中の白血球数が 5/μL 未満で芽球のサイトスピン陽性、または白血球数が 5/μL を超えるが Steinherz/Bleyer アルゴリズムでは陰性と定義:

         • CNS 2a: <10/μL RBC; < 5/μL の WBC およびサイトスピンで芽球が陽性。
         • CNS 2b: ≥10/μL RBC; < 5/μL の WBC およびサイトスピンで芽球が陽性。
         • CNS 2c: ≥10/μL RBC; ≥5/μL WBCs およびサイトスピン芽球は陽性であるが、Steinherz/Bleyer アルゴリズムでは陰性。
    2. リンパ腫のある被験者

    -被験者は、CNS疾患の徴候や症状、またはスクリーニング時にMRIでCNS疾患の検出可能な証拠を持っていてはなりません。 以前に CNS 疾患の治療を受けたことがあり、次の CNS 状態にある被験者は対象となります。

    • CNS 1、白血球の数に関係なく、サイトスピン調製時に脳脊髄液 (CSF) に芽球が存在しないこととして定義されます。

    • CNS 2、CSF 中の白血球数が 5/μL 未満で芽球のサイトスピン陽性、または白血球数が 5/μL を超えるが Steinherz/Bleyer アルゴリズムでは陰性と定義:

      • CNS 2a: < 10/μL RBC; < 5/μL の WBC およびサイトスピンで芽球が陽性。
      • CNS 2b: ≥ 10/μL RBC; < 5/μL の WBC およびサイトスピンで芽球が陽性。
      • CNS 2c: ≥ 10/μL RBC; ≥ 5/μL の WBC でサイトスピンが芽球に対して陽性であるが、Steinherz/Bleyer アルゴリズムでは陰性。
13. -出産の可能性のある女性は、血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません（外科的不妊手術を受けた女性、または少なくとも2年間閉経後の女性は、出産の可能性があるとは見なされません）

14. 避妊 出産または父親になる可能性のある被験者は、この研究への登録時から準備療法を受けてから4か月間、避妊を実践する意思がある必要があります。

    出産の可能性のある女性は、胎児への潜在的に危険な/未知の影響のため、妊娠検査で陰性でなければなりません。

15. -インフォームドコンセントを与える能力。 -18歳以上のすべての被験者は、インフォームドコンセントを与えることができなければなりません。 18 歳未満の対象者の法定代理人 (LAR) (つまり、 親または保護者) はインフォームド コンセントを提供する必要があります。 小児科の被験者は年齢に応じた議論に含まれ、7歳以上の場合は口頭での同意が得られます。

1.2 除外基準

次の基準のいずれかを満たす被験者は、研究への参加資格がありません。

1. 孤立性精巣に限定された再発性または難治性のALL。
2. -放射線学的に検出されたCNSリンパ腫またはCNS 3疾患（CSF中の≥5 / µL WBCの存在およびサイトスピン陽性の芽球[外傷性腰椎穿刺がない場合]および/またはCNS白血病の臨床徴候）を有する被験者）。
3. -高白血球増加症（≥ 50,000 芽球/μL）または急速に進行する疾患 治験責任医師および治験依頼者の推定では、試験治療を完了する能力が損なわれる。
4. -非黒色腫皮膚がんまたは上皮内がん以外の悪性腫瘍の病歴（例： 子宮頸部、膀胱、乳房) 少なくとも 3 年間病気がない場合を除きます。

5. 真菌、細菌、ウイルス、またはその他の感染症の存在で、制御されていないか、管理のために静注抗菌薬が必要です。 積極的な治療に反応する場合、単純なUTIおよび合併症のない細菌性咽頭炎は許容されます。

   この研究に含まれる免疫抑制としての HIV または B 型肝炎 (HBsAg 陽性) または C 型肝炎ウイルス (抗 HCV 陽性) による進行中の感染は、許容できないリスクをもたらします。 B 型肝炎または C 型肝炎の病歴は、ウイルス量が定量的 PCR および/または核酸検査で検出できない場合に許可されます。

6. -脳血管虚血/出血、認知症、小脳疾患、または自己免疫疾患などの中枢神経系障害 治験責任医師の判断で、神経毒性を評価する能力を損なう可能性があります。
7. -登録から12か月以内の心筋梗塞、心臓血管形成術またはステント留置術、不安定狭心症、またはその他の臨床的に重要な心疾患の病歴、または心房または心室リンパ腫の関与。
8. -抗凝固療法を受けている被験者。
9. -治験責任医師の判断で、研究治療の安全性または有効性の評価を妨げる可能性がある病状
10. -この研究で使用された薬剤のいずれかに対する重度の即時型過敏反応の病歴。
11. 妊娠中または授乳中の妊娠可能性のある女性は、コンディショニングリンパ球除去化学療法が胎児または乳児に危険な影響を与える可能性があるためです。 外科的不妊手術を受けた女性、または少なくとも 2 年間閉経後の女性は、出産の可能性があるとは見なされません。
12. 治験責任医師の判断では、被験者は、フォローアップ訪問を含む、プロトコルで要求されるすべての研究訪問または手順を完了する可能性が低いか、参加のための研究要件を順守する可能性は低い.
13. 原発性免疫不全症または全身性自己免疫疾患の病歴がない場合があります (例: クローン病、関節リウマチ、全身性狼瘡) 末端臓器損傷を引き起こすか、または過去 2 年以内に全身性免疫抑制/全身性疾患修飾薬を必要とする患者。