I. fázisú dózis-eszkalációs vizsgálat CD19/CD22 kiméra antigénreceptor (CAR) T-sejtekről visszatérő vagy refrakter B-sejtes rosszindulatú daganatokban szenvedő gyermekeknél és fiatal felnőtteknél

1.1 BEVÉTEL KRITÉRIUMAI

1. Diagnózis: ALL Tekintettel a PI-re és az elsődleges onkológusra, nem lehet alternatív gyógyító terápia, vagy az alany elutasította az alternatív terápia folytatását; és az alanyoknak vagy alkalmatlannak kell lenniük allogén őssejt-transzplantációra (SCT), elutasították az SCT-t, kiújultak az SCT után, vagy olyan betegségben kell szenvedniük, amely tiltja az SCT-t a beiratkozás időpontjában.

   1. A B-ALL-ben szenvedő alanyok kemoterápiás kezelésre nem reagáló betegsége a betegség progressziója vagy stabilitása két terápiasor után
   2. A betegség kiújulása a teljes válasz (CR) elérése után.
   3. A perzisztáló vagy kiújult minimális reziduális betegségben (MRD) szenvedő alanyok (áramlási citometriával, PCR-rel, FISH-val vagy következő generációs szekvenálással) két alkalommal, legalább 4 hetes időközönként igazolják az MRD-pozitivitást.
   4. A Philadelphia kromoszóma pozitív akut limfoblasztos leukémiában (Ph+ALL) szenvedő alanyok alkalmasak arra, hogy előrehaladjanak, stabil betegségük volt vagy kiújultak két terápiasor után, beleértve a tirozin-kináz inhibitorokat (TKI).
   5. Azok az alanyok, akiknél a teljes remisszió (CR) elérése után izolált központi idegrendszeri relapszus kiújul; ha MRD-vel visszaesik, két alkalommal, legalább 4 hetes különbséggel ellenőrizni kell az MRD pozitivitást.
2. Diagnózis: Limfóma A lymphomában szenvedő alanyoknak előrehaladottnak kell lenniük, SD-ben kellett szenvedniük vagy kiújulniuk az antraciklint és anti-CD20 monoklonális antitestet tartalmazó kezdeti kezelések után. Azon alanyok, akiknél a terápia után ≥12 hónappal kiújultak, előrehaladott állapotban kellett volna az autológ transzplantációt követően, vagy nem voltak alkalmasak autológ transzplantációra.
3. CD19 expresszió A CD19 expresszióra a diagnózis óta bármikor szükség van. Ha a beteg anti-CD19 célzott terápiát kapott (pl. Blinatumomab), akkor ezt követően igazolni kell a CD19 expresszióját. CD19 expresszió. a rosszindulatú sejtek több mint 50%-án immunhisztokémiával vagy ≥ 90%-án áramlási citometriával kell kimutatni. Az áramlási citometria vagy az immunhisztokémia alkalmazásának kiválasztását az határozza meg, hogy az egyes alanyoknál melyik a legkönnyebben elérhető szövetminta. Általában immunhisztokémiát használnak a nyirokcsomó-biopsziákhoz, áramlási citometriát pedig perifériás vér- és csontvelőmintákhoz.
4. Azok az alanyok, akik autológ SCT-n estek át a betegség progressziójával vagy az SCT-t követő relapszussal, akkor jogosultak, ha minden egyéb alkalmassági feltétel teljesül. Azok az alanyok, akik allogén SCT-n estek át, akkor lesznek jogosultak, ha az egyéb alkalmassági kritériumok teljesítése mellett legalább 100 nappal a transzplantáció után vannak, nincs bizonyítékuk aktív GVHD-re, és legalább 30 napig immunszuppresszív szerek nélkül éltek.
5. Azok az alanyok, akik korábban anti-CD19 vagy anti-CD22 CAR terápián estek át, akkor jogosultak, ha a keringő CD3+ sejtek kevesebb mint 5%-a expresszálja a korábbi CAR-t áramlási citometriával.
6. Értékelhető vagy mérhető betegséggel kell rendelkeznie; a limfómában szenvedő alanyoknak a rosszindulatú limfómára vonatkozó felülvizsgált IWG válaszkritériumok[66] szerint értékelhető vagy mérhető betegségben kell lenniük. A korábban besugárzott elváltozások csak akkor tekinthetők mérhetőnek, ha a sugárterápia befejezését követően a progressziót dokumentálták.

7. Legalább 2 hétnek vagy 5 felezési időnek (amelyik rövidebb) el kell telnie minden korábbi szisztémás terápia óta abban az időben, amikor az alany leukaferézisét tervezik, kivéve a szisztémás gátló/stimuláló immunellenőrzési pont terápiát, amelyhez 5 felezési idő szükséges.

   Kivételek:

   f. A korábbi intratekális kemoterápia tekintetében nincs időkorlát (beleértve szteroidok) feltéve, hogy ezek akut toxikus hatásaiból teljesen felépültek; g. A hidroxi-karbamidot kapó alanyok besorolhatók, feltéve, hogy az aferézis megkezdése előtt legalább 2 hétig nem emelték a dózist; h. Azok a személyek, akik standard ALL fenntartó típusú kemoterápiában részesülnek (vinkrisztin, 6-merkaptopurin vagy orális metotrexát), feltéve, hogy a kemoterápiát az aferézis előtt legalább 1 héttel abbahagyják.

   én. Azok az alanyok, akik fiziológiás helyettesítő dózisban (≤ 5 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű dózisú egyéb kortikoszteroidok) kapnak szteroidterápiát, csak akkor engedélyezettek, ha az aferézis megkezdése előtt legalább 2 hétig nem emelték a dózist; j. Sugárterápia esetén: A sugárkezelést a felvétel előtt legalább 3 héttel be kell fejezni, azzal az eltéréssel, hogy nincs időbeli megkötés, ha a kezelt csontvelő térfogata 10%-nál kisebb, és az alanynak mérhető/értékelhető betegsége is van a beiratkozás előtt. sugárzási port.

8. A korábbi terápia következtében fellépő toxicitásoknak stabilnak kell lenniük, és ≤ 1-es fokozatra kell helyreállniuk (kivéve a klinikailag nem szignifikáns toxicitásokat, mint pl. alopecia, táplálkozási támogatási intézkedések, elektrolit-rendellenességek, vagy azok, amelyek nem befolyásolják a vizsgáló képességét a kezelésből adódó toxicitás értékelésére).
9. Életkor: 1 éves vagy annál nagyobb, és 30 évesnél fiatalabb vagy egyenlő a beiratkozáskor; meg kell felelnie az intézményi irányelvek szerinti aferézis paramétereinek. MEGJEGYZÉS: Az első adagolási kohorsz első alanyának 18 évesnél idősebbnek kell lennie, ha egy felnőttet nem kezeltek ezzel a dóziscsoporttal a kísérő Stanford-protokoll szerint "A CD19/CD22 kiméra antigénreceptor (CAR) T 1. fázisú dóziseszkalációs vizsgálata" Kiújult vagy refrakter B-sejtes rosszindulatú daganatokban szenvedő felnőttek sejtjei" és a 28. napon biztonsági értékelésen estek át DLT bizonyítéka nélkül.
10. Teljesítmény állapota: 10 évesnél idősebb alanyok: Karnofsky ≥ 50%; Alanyok ≤ 10 évesek: Lansky-skála ≥ 50% (Lásd a B függelék 14.2. szakaszát)

11. Normál szerv- és csontvelőfunkció (támogató kezelés az intézményi előírások szerint megengedett, pl. filgrasztim, transzfúzió)

    1. ANC ≥750/uL*
    2. Thrombocytaszám ≥50 000/uL*
    3. Abszolút limfocitaszám ≥150/uL*

    4. Megfelelő vese-, máj-, tüdő- és szívműködés a következőképpen definiálva:

       • A szérum ALT/AST ≤10 ULN (kivéve, ha az emelkedett ALT/AST-értéket a máj leukémiájának vagy limfóma-érintettségének tulajdonítják, ebben az esetben ez a kritérium nem érvényesül, és nem zárja ki a beteget).
       • Összes bilirubin ≤1,5 ​​mg/dl, kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket.
       • A szív ejekciós frakciója ≥ 45%, az ECHO által meghatározott, fiziológiásan jelentős perikardiális folyadékgyülemre nincs bizonyíték, és nincs klinikailag jelentős EKG-lelet
       • Nincs klinikailag jelentős pleurális folyadékgyülem
       • Kiindulási oxigéntelítettség >92% a szobalevegőn nyugalmi állapotban
       • kreatinin: életkorhoz igazított normál intézményi határokon belül (lásd az alábbi táblázatot) VAGY
       • kreatinin-clearance ≥60 ml/perc/1,73 m2 (a Cockcroft Gault-egyenlet becslése szerint) olyan alanyok esetében, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát.

    Életkor (év) Maximális szérum kreatinin (mg/dl)

    ≤5 0,8 5 < életkor ≤ 10 1,0 > 10 1,2

    * ha ezeket a citopéniákat a vizsgáló nem alapbetegségnek (pl. daganatellenes terápiával potenciálisan visszafordítható); A csontvelő-vizsgálatok eredményei alapján az alany nem zárható ki ≥ 3. fokozatú pancytopenia miatt, ha annak oka betegség.

12. CNS állapot

    1. Tantárgyak ALL

       Az alábbi központi idegrendszeri állapotú alanyok csak a központi idegrendszeri leukémiára utaló neurológiai tünetek, például a koponya idegbénulás hiányában vehetők igénybe:

       • CNS 1, amelyet úgy határoznak meg, mint a blasztok hiánya az agy-gerincvelői folyadékban (CSF) a citoszpin előkészítés során, függetlenül a fehérvérsejtek számától;

       • CNS 2, amely < 5/µL fehérvérsejt jelenléte a CSF-ben és cytospin pozitív a blasztokra, vagy > 5/µL fehérvérsejt, de negatív a Steinherz/Bleyer algoritmus szerint:

         • CNS 2a: <10/µl vörösvértestek; < 5/µL WBC és citoszpin pozitív blasztokra;
         • CNS 2b: ≥10/µl vörösvértestek; < 5/µL WBC és citoszpin pozitív blasztokra;
         • CNS 2c: ≥10/µl vörösvértestek; ≥5/µL fehérvérsejtek és citoszpin pozitívak a blasztokra, de negatívak a Steinherz/Bleyer algoritmus szerint.
    2. Limfómában szenvedő alanyok

    A szűrés idején az alanyoknak nem lehetnek központi idegrendszeri betegségre utaló jelei vagy tünetei, vagy MRI-vel kimutatható bizonyítékok a központi idegrendszeri betegségre. Azok az alanyok, akiket korábban központi idegrendszeri betegséggel kezeltek, és akiknek a következő központi idegrendszeri állapotuk van, jogosultak:

    • CNS 1, amelyet úgy határoznak meg, mint a blasztok hiánya az agy-gerincvelői folyadékban (CSF) a citoszpin előkészítés során, függetlenül a fehérvérsejtek számától;

    • CNS 2, amely < 5/µL fehérvérsejt jelenléte a CSF-ben és cytospin pozitív a blasztokra, vagy > 5/µL fehérvérsejt, de negatív a Steinherz/Bleyer algoritmus szerint:

      • CNS 2a: < 10/µl vörösvértestek; < 5/µL WBC és citoszpin pozitív blasztokra;
      • CNS 2b: ≥ 10/µl vörösvértestek; < 5/µL WBC és citoszpin pozitív blasztokra;
      • CNS 2c: ≥ 10/µl vörösvértestek; ≥ 5/µL WBC és citoszpin pozitív blasztokra, de negatív Steinherz/Bleyer algoritmus szerint.
13. A fogamzóképes korú nőknek negatív szérum- vagy vizelet terhességi teszttel kell rendelkezniük (azok a nők, akik műtéti sterilizáción estek át, vagy akik legalább 2 éve posztmenopauzában vannak, nem tekinthetők fogamzóképesnek)

14. Fogamzásgátlás A fogamzóképes vagy apaképes korú alanyoknak hajlandónak kell lenniük a fogamzásgátlás gyakorlására a vizsgálatba való beiratkozásuk időpontjától kezdve, és az előkészítő kezelés beadását követő négy (4) hónapig.

    A fogamzóképes korú nőknél negatív terhességi tesztet kell végezni a magzatra gyakorolt ​​potenciálisan veszélyes/ismeretlen hatások miatt.

15. Tudatos beleegyezés adásának képessége. Minden 18 évesnél idősebb alanynak képesnek kell lennie arra, hogy beleegyezését adja. A 18 évnél fiatalabb alanyok törvényes meghatalmazott képviselője (LAR) (pl. szülő vagy gyám) tájékozott beleegyezését kell adnia. A gyermekgyógyászati ​​témákat bevonják az életkoruknak megfelelő megbeszélésekbe, és adott esetben szóbeli hozzájárulást kell kérni a 7 évesnél idősebbek számára.

1.2 KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK

Az alábbi kritériumok bármelyikének megfelelő alanyok nem vehetnek részt a vizsgálatban:

1. Visszatérő vagy refrakter MINDEN izolált herére korlátozódik.
2. Radiológiailag kimutatott központi idegrendszeri limfómában vagy CNS 3 betegségben szenvedő alanyok (≥ 5/µL fehérvérsejt jelenléte a cerebrospinalis folyadékban, és blasztokra pozitív citoszpin [traumatikus lumbálpunkció hiányában] és/vagy a központi idegrendszeri leukémia klinikai tünetei).
3. Hiperleukocitózis (≥ 50 000 blaszt/µL) vagy gyorsan progresszív betegség, amely a vizsgáló és a szponzor becslése szerint veszélyeztetné a vizsgálati terápia befejezésének képességét.
4. A nem-melanómás bőrráktól vagy in situ karcinómától eltérő rosszindulatú daganatok a kórelőzményében (pl. méhnyak, hólyag, emlő), kivéve, ha legalább 3 évig betegségmentes.

5. Gombás, bakteriális, vírusos vagy egyéb fertőzések jelenléte, amelyek nem kontrollálhatók, vagy amelyek kezeléséhez iv. antimikrobiális szerekre van szükség. Az egyszerű húgyúti fertőzés és a szövődménymentes bakteriális pharyngitis megengedett, ha az aktív kezelésre reagál.

   Folyamatos HIV vagy hepatitis B (HBsAg pozitív) vagy hepatitis C vírus (anti-HCV pozitív) fertőzés, mivel az ebben a vizsgálatban szereplő immunszuppresszió elfogadhatatlan kockázatot jelent. A kórelőzményben szereplő hepatitis B vagy hepatitis C megengedett, ha a vírusterhelés kvantitatív PCR- és/vagy nukleinsav-vizsgálattal nem mutatható ki.

6. A központi idegrendszer rendellenességei, mint például agyi érrendszeri ischaemia/vérzés, demencia, cerebelláris betegség vagy központi idegrendszeri érintettséggel járó autoimmun betegség, amelyek a vizsgáló megítélése szerint ronthatják a neurotoxicitás értékelésének képességét.
7. Szívinfarktus, szív angioplasztika vagy stentelés, instabil angina vagy egyéb klinikailag jelentős szívbetegség a kórelőzményben a felvételt követő 12 hónapon belül, vagy szív pitvari vagy szívkamrai limfóma érintett.
8. Antikoaguláns kezelésben részesülő alanyok.
9. Minden olyan egészségügyi állapot, amely a vizsgálatvezető megítélése szerint valószínűleg befolyásolja a vizsgálati kezelés biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését
10. Súlyos azonnali túlérzékenységi reakció a kórtörténetben a jelen vizsgálatban használt bármely szerrel szemben.
11. Fogamzóképes korú nők, akik terhesek vagy szoptatnak a kondicionáló limfodepléciós kemoterápia magzatra vagy csecsemőre gyakorolt ​​potenciálisan veszélyes hatásai miatt. Azok a nők, akik műtéti sterilizáción estek át, vagy akik legalább 2 éve posztmenopauzában vannak, nem tekinthetők fogamzóképesnek.
12. A vizsgáló megítélése szerint az alany nem valószínű, hogy elvégzi az összes protokollban előírt tanulmányi látogatást vagy eljárást, beleértve a nyomon követési látogatásokat is, vagy nem tesz eleget a részvételhez szükséges tanulmányi követelményeknek.
13. Nem állhat fenn elsődleges immunhiány vagy szisztémás autoimmun betegség a kórelőzményében (pl. Crohn, rheumatoid arthritis, szisztémás lupus), amelyek végszervi sérülést okoznak, vagy szisztémás immunszuppressziót/szisztémás betegséget módosító szereket igényelnek az elmúlt 2 évben.