CD19/CD22 嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞在患有复发性或难治性 B 细胞恶性肿瘤的儿童和年轻人中的 I 期剂量递增研究

1.1 纳入标准

1. 诊断：ALL 鉴于 PI 和主要肿瘤学家，必须没有可用的替代疗法或受试者拒绝寻求替代疗法；并且受试者必须不符合同种异体干细胞移植 (SCT) 的资格、拒绝 SCT、SCT 后复发或在入组时具有禁止 SCT 的疾病活动。

   1. B-ALL 受试者的化疗难治性疾病定义为两线治疗后疾病进展或病情稳定
   2. 达到完全缓解 (CR) 后疾病复发。
   3. 患有持续性或复发性微小残留病 (MRD)（通过流式细胞术、PCR、FISH 或下一代测序）的受试者需要至少间隔 4 周两次验证 MRD 阳性。
   4. 患有费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病 (Ph+ALL) 的受试者如果在两线治疗（包括酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)）后进展、疾病稳定或复发，则符合资格。
   5. 孤立性 CNS 复发的受试者在达到完全缓解 (CR) 后复发；如果 MRD 复发，则需要至少间隔 4 周两次验证 MRD 阳性。
2. 诊断：淋巴瘤 患有淋巴瘤的受试者必须在包括蒽环类药物和抗 CD20 单克隆抗体在内的初始治疗方案后出现进展、出现 SD 或复发。 治疗后 ≥ 12 个月复发的受试者应该在自体移植后出现进展或不符合自体移植的条件。
3. CD19 表达 诊断后的任何时间都需要 CD19 表达。 如果患者接受过抗 CD19 靶向治疗（即 Blinatumomab），然后必须随后证明 CD19 表达。 CD19 表达。 必须通过免疫组织化学检测到大于 50% 的恶性细胞或通过流式细胞术检测到 ≥ 90%。 选择使用流式细胞术还是免疫组织化学将取决于每个受试者最容易获得的组织样本。 一般来说，免疫组织化学将用于淋巴结活检，流式细胞术将用于外周血和骨髓样本。
4. 如果满足所有其他资格标准，接受过自体 SCT 并在 SCT 后出现疾病进展或复发的受试者将符合资格。 接受同种异体 SCT 的受试者如果除了满足其他资格标准外，还符合移植后至少 100 天的条件，并且没有活动性 GVHD 的证据并且至少 30 天没有使用免疫抑制剂，则符合条件。
5. 如果通过流式细胞术，< 5% 的循环 CD3+ 细胞水平表达先前的 CAR，则先前接受过抗 CD19 或抗 CD22 CAR 治疗的受试者将符合条件。
6. 必须患有可评估或可测量的疾病；根据修订后的 IWG 恶性淋巴瘤反应标准[66]，患有淋巴瘤的受试者必须患有可评估或可测量的疾病[66]。 仅当在完成放射治疗后记录了进展时，才认为先前已照射过的病变是可测量的。

7. 至少 2 周或 5 个半衰期，以较短者为准，自任何先前的全身治疗以来，在受试者计划进行白细胞分离术时必须已经过去，除了全身抑制/刺激免疫检查点治疗，它需要 5 个半衰期。

   例外情况：

   F。 对于先前的鞘内化疗（包括 类固醇），前提是此类药物的任何急性毒性作用已完全恢复； G。 接受羟基脲的受试者可以入组，前提是在开始单采术前至少 2 周内剂量没有增加； H。 接受标准 ALL 维持型化疗（长春新碱、6-巯基嘌呤或口服甲氨蝶呤）的受试者可以入组，条件是在单采前至少 1 周停止化疗。

   我。受试者接受生理替代剂量的类固醇治疗（≤ 5 毫克/天的泼尼松或等效剂量的其他皮质类固醇）仅允许在开始单采术前至少 2 周内没有增加剂量； j. 对于放射治疗：放射治疗必须在入组前至少 3 周完成，但如果接受治疗的骨髓体积少于 10% 并且受试者在治疗范围之外有可测量/可评估的疾病，则没有时间限制辐射口。

8. 先前治疗引起的毒性必须稳定并恢复到≤ 1 级（临床上不显着的毒性除外，例如脱发、营养支持措施、电解质异常或不影响研究者评估治疗紧急毒性的能力的毒性）
9. 入学时年龄大于或等于 1 岁且小于或等于 30 岁；必须符合每个机构指南的单采术参数。 注意：如果成人未按照斯坦福协议“CD19/CD22 嵌合抗原受体 (CAR) T 的第 1 阶段剂量递增研究”在该剂量队列中接受治疗，则第一剂量队列中的第一位受试者必须年满 18 岁患有复发性或难治性 B 细胞恶性肿瘤的成人细胞”，并在第 28 天进行了安全性评估，没有 DLT 的证据。
10. 性能状态：> 10 岁的受试者：Karnofsky ≥ 50%；受试者 ≤ 10 岁：Lansky 量表 ≥ 50%（参见附录 B 第 14.2 节）

11. 正常器官和骨髓功能（根据机构标准允许支持治疗，即非格司亭、输血）

    1. ANC ≥750/微升*
    2. 血小板计数 ≥5​​0,000/uL*
    3. 淋巴细胞绝对计数≥150/uL*

    4. 足够的肾、肝、肺和心脏功能定义为：

       • 血清 ALT/AST ≤ 10 ULN（除非升高的 ALT/AST 归因于白血病或肝脏淋巴瘤受累，在这种情况下，该标准将被放弃并且不会取消患者资格）。
       • 总胆红素≤1.5 mg/dl，吉尔伯特综合征患者除外。
       • 心脏射血分数 ≥ 45%，没有 ECHO 确定的具有生理意义的心包积液证据，并且没有临床意义的心电图发现
       • 无临床意义的胸腔积液
       • 静息时室内空气的基线氧饱和度 >92%
       • 肌酐：在年龄调整后的正常机构限制范围内（见下表）或
       • 肌酐清除率≥60 mL/min/1.73 m2（由 Cockcroft Gault 方程估计）用于肌酐水平高于机构正常水平的受试者。

    年龄（岁） 最大血清肌酐 (mg/dL)

    ≤5 0.8 5 < 年龄 ≤ 10 1.0 >10 1.2

    * 如果研究者未判断这些血细胞减少是由基础疾病引起的（即 抗肿瘤治疗可能是可逆的）；根据骨髓研究的结果，如果是由于疾病引起的，则受试者不会因为 ≥ 3 级的全血细胞减少症而被排除在外。

12. 中枢神经系统状态

    1. ALL 的受试者

       具有以下 CNS 状态的受试者只有在没有提示 CNS 白血病的神经系统症状（例如颅神经麻痹）的情况下才有资格：

       • CNS 1，定义为在细胞离心涂片制备时脑脊髓液 (CSF) 中无原始细胞，无论白细胞数量如何；

       • CNS 2，定义为 CSF 中存在 < 5/µL 白细胞和原始细胞细胞离心涂片阳性，或 > 5/µL 白细胞但 Steinherz/Bleyer 算法为阴性：

         • CNS 2a：<10/µL 红细胞； < 5/µL WBCs 和 cytospin 原始细胞阳性；
         • CNS 2b：≥10/µL 红细胞； < 5/µL WBCs 和 cytospin 原始细胞阳性；
         • CNS 2c：≥10/µL 红细胞； ≥5/µL WBC 和细胞离心涂片对母细胞呈阳性，但 Steinherz/Bleyer 算法为阴性。
    2. 患有淋巴瘤的受试者

    在筛选时，受试者必须没有中枢神经系统疾病的体征或症状或 MRI 上可检测到的中枢神经系统疾病证据。 先前接受过 CNS 疾病治疗且具有以下 CNS 状态的受试者将符合条件：

    • CNS 1，定义为在细胞离心涂片制备时脑脊髓液 (CSF) 中无原始细胞，无论白细胞数量如何；

    • CNS 2，定义为 CSF 中存在 < 5/µL 白细胞和原始细胞细胞离心涂片阳性，或 > 5/µL 白细胞但 Steinherz/Bleyer 算法为阴性：

      • CNS 2a：< 10/µL 红细胞； < 5/µL WBCs 和 cytospin 原始细胞阳性；
      • CNS 2b：≥ 10/µL 红细胞； < 5/µL WBCs 和 cytospin 原始细胞阳性；
      • CNS 2c：≥ 10/µL 红细胞； ≥ 5/µL WBC 和细胞离心涂片对母细胞呈阳性，但 Steinherz/Bleyer 算法为阴性。
13. 有生育能力的女性必须有阴性的血清或尿液妊娠试验（接受过手术绝育或绝经至少 2 年的女性不被认为有生育能力）

14. 避孕 有生育能力或生育能力的受试者必须愿意从参加本研究之时起以及接受准备方案后的四 (4) 个月内实施节育措施。

    由于对胎儿的潜在危险/未知影响，具有生育潜力的女性必须进行阴性妊娠试验。

15. 给予知情同意的能力。 所有年龄≥ 18 岁的受试者必须能够给予知情同意。 对于 18 岁以下的受试者，他们的法定授权代表 (LAR)（即 父母或监护人）必须给予知情同意。 儿科主题将包括在适合年龄的讨论中，并在适当时为那些 > 7 岁的人获得口头同意。

1.2 排除标准

符合以下任何标准的受试者不符合参与研究的资格：

1. 复发性或难治性 ALL 仅限于孤立的睾丸。
2. 患有放射学检测到的 CNS 淋巴瘤或 CNS 3 疾病的受试者（CSF 中存在≥ 5/µL 的白细胞，细胞离心涂片显示原始细胞阳性 [在没有外伤性腰椎穿刺的情况下] 和/或 CNS 白血病的临床体征）。
3. 白细胞增多症（≥ 50,000 个母细胞/µL）或研究者和发起人估计会影响完成研究治疗能力的快速进展性疾病。
4. 非黑色素瘤皮肤癌或原位癌以外的恶性肿瘤病史（例如 宫颈、膀胱、乳房）除非至少 3 年无病。

5. 存在真菌、细菌、病毒或其他不受控制或需要静脉注射抗菌药物进行管理的感染。 如果对积极治疗有反应，则允许单纯性 UTI 和无并发症的细菌性咽炎。

   作为本研究中包含的免疫抑制，持续感染 HIV 或乙型肝炎病毒（HBsAg 阳性）或丙型肝炎病毒（抗-HCV 阳性）将带来不可接受的风险。 如果通过定量 PCR 和/或核酸检测无法检测到病毒载量，则允许有乙型肝炎或丙型肝炎病史。

6. CNS 疾病，如脑血管缺血/出血、痴呆、小脑疾病或累及 CNS 的自身免疫性疾病，根据研究者的判断，这些疾病可能会损害评估神经毒性的能力。
7. 入组后 12 个月内有心肌梗死、心脏血管成形术或支架置入术、不稳定型心绞痛或其他有临床意义的心脏病史，或有心房或心室淋巴瘤受累。
8. 接受抗凝治疗的受试者。
9. 主要研究者判断可能会干扰研究治疗的安全性或有效性评估的任何医疗状况
10. 对本研究中使用的任何药物有严重的速发型超敏反应史。
11. 由于条件性淋巴细胞耗竭化疗对胎儿或婴儿的潜在危险影响而怀孕或哺乳的育龄妇女。 接受过手术绝育或绝经至少 2 年的女性不被认为具有生育能力。
12. 根据研究者的判断，受试者不太可能完成所有协议要求的研究访问或程序，包括后续访问，或遵守参与研究的要求。
13. 可能没有原发性免疫缺陷或全身性自身免疫病史（例如 克罗恩病、类风湿性关节炎、系统性狼疮）导致终末器官损伤或在过去 2 年内需要全身免疫抑制/全身疾病调节剂。