재발성 또는 불응성 B 세포 악성 종양이 있는 소아 및 청년의 CD19/CD22 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포에 대한 1상 용량 증량 연구

1.1 포함 기준

1. 진단: ALL PI 및 1차 종양 전문의의 관점에서 이용 가능한 대체 치료 요법이 없거나 피험자가 대체 요법 추구를 거부해야 합니다. 피험자는 동종이계 줄기 세포 이식(SCT)에 부적격하거나, SCT를 거부했거나, SCT 후 재발했거나, 등록 시점에 SCT를 금지하는 질병 활동이 있어야 합니다.

   1. B-ALL 환자의 화학요법 불응성 질환은 두 가지 요법 후 진행 또는 안정적인 질환으로 정의됩니다.
   2. 완전 반응(CR)을 달성한 후 질병의 재발.
   3. 지속성 또는 재발성 최소 잔존 질환(MRD)(유동 세포 분석법, PCR, FISH 또는 차세대 시퀀싱을 통해)이 있는 피험자는 최소 4주 간격으로 2회 MRD 양성 확인이 필요합니다.
   4. 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ALL) 피험자는 진행되었거나, 안정적인 질병을 가졌거나, 티로신 키나제 억제제(TKI)를 포함한 2차 요법 후에 재발한 경우 자격이 있습니다.
   5. 완전 관해(CR)를 달성한 후 단독 CNS 재발이 재발한 피험자; MRD로 재발한 경우 최소 4주 간격으로 두 번 MRD 양성 확인이 필요합니다.
2. 진단: 림프종 림프종이 있는 피험자는 안트라사이클린 및 항 CD20 단클론 항체를 포함하는 초기 치료 요법 후에 진행되었거나, SD가 있거나, 재발했어야 합니다. 치료 후 12개월 이상 재발한 피험자는 자가 이식 후 진행했거나 자가 이식에 부적격했어야 합니다.
3. CD19 발현 진단 이후 언제든지 CD19 발현이 필요합니다. 환자가 항-CD19 표적 치료를 받은 경우(즉, Blinatumomab), 이후에 CD19 발현이 입증되어야 합니다. CD19 발현. 면역조직화학에 의해 악성 세포의 50% 이상 또는 유세포 분석법에 의해 ≥ 90%에서 검출되어야 합니다. 유세포 분석법을 사용할지 면역조직화학법을 사용할지 선택하는 것은 각 피험자에서 가장 쉽게 사용할 수 있는 조직 샘플이 무엇인지에 따라 결정됩니다. 일반적으로 면역조직화학은 림프절 생검에 사용되며 유세포 분석은 말초 혈액 및 골수 샘플에 사용됩니다.
4. SCT 후 질병 진행 또는 재발과 함께 자가 SCT를 받은 피험자는 다른 모든 적격성 기준이 충족되는 경우 적격합니다. 동종이계 SCT를 받은 피험자는 다른 적격성 기준을 충족하는 것 외에도 이식 후 최소 100일, 활성 GVHD의 증거가 없고 최소 30일 동안 면역억제제 없이 지낸 경우 적격합니다.
5. 이전 항-CD19 또는 항-CD22 CAR 요법을 받은 피험자는 순환하는 CD3+ 세포 수준의 < 5%가 유세포 분석에 의해 이전 CAR을 발현하는 경우 적합할 것입니다.
6. 평가 가능하거나 측정 가능한 질병이 있어야 합니다. 림프종이 있는 피험자는 개정된 악성 림프종에 대한 IWG 반응 기준[66]에 따라 평가 가능하거나 측정 가능한 질병이 있어야 합니다. 이전에 조사된 병변은 방사선 요법 완료 후 진행이 기록된 경우에만 측정 가능한 것으로 간주됩니다.

7. 5 반감기가 필요한 전신 억제/자극 면역 체크포인트 요법을 제외하고 피험자가 백혈구 성분채집술을 계획할 때 이전의 전신 요법 이후 최소 2주 또는 5 반감기 중 더 짧은 기간이 경과해야 합니다.

   예외:

   에프. 이전 척수강내 화학요법과 관련하여 시간 제한이 없습니다(포함. 스테로이드)의 급성 독성 효과로부터 완전한 회복이 있는 경우; g. 성분채집술을 시작하기 전 최소 2주 동안 용량이 증가하지 않은 경우 수산화요소를 투여받는 피험자는 등록할 수 있습니다. 시간. 표준 ALL 유지 유형 화학요법(빈크리스틴, 6-메르캅토퓨린 또는 경구용 메토트렉세이트)을 받고 있는 피험자는 화학요법이 성분채집 전 최소 1주 전에 중단된다면 등록할 수 있습니다.

   나. 생리학적 대체 용량(≤ 5 mg/일의 프레드니손 또는 동등한 용량의 다른 코르티코스테로이드)으로 스테로이드 요법을 받는 피험자는 성분채집술을 시작하기 전 최소 2주 동안 용량이 증가하지 않은 경우에만 허용됩니다. 제이. 방사선 요법의 경우: 방사선 요법은 등록 최소 3주 전에 완료되어야 합니다. 단, 치료되는 골수의 부피가 10% 미만이고 피험자가 측정 가능/평가 가능한 질병이 있는 경우 시간 제한이 없습니다. 방사선 포트.

8. 이전 요법으로 인한 독성은 안정적이어야 하며 1등급 이하로 회복되어야 합니다(탈모, 영양 지원 조치, 전해질 이상 또는 조사자의 치료 응급 독성 평가 능력에 영향을 미치지 않는 것과 같은 임상적으로 유의하지 않은 독성은 제외).
9. 연령 등록 당시 1세 이상 30세 이하 기관 지침에 따라 성분 채집에 대한 매개 변수를 충족해야 합니다. 참고: 첫 번째 용량 코호트의 첫 번째 피험자는 성인이 동반 Stanford 프로토콜 "CD19/CD22 키메라 항원 수용체(CAR) T에 대한 1상 용량 증량 연구에서 해당 용량 코호트에서 치료를 받지 않은 경우 ≥ 18세여야 합니다. 재발성 또는 불응성 B 세포 악성종양이 있는 성인의 세포"에서 DLT의 증거 없이 28일째에 안전성 평가를 받았습니다.
10. 성능 상태: 대상 > 10세: Karnofsky ≥ 50%; 피험자 ≤ 10세: Lansky 척도 ≥ 50%(부록 B 섹션 14.2 참조)

11. 정상적인 장기 및 골수 기능

    1. ANC ≥750/uL*
    2. 혈소판 수 ≥50,000/uL*
    3. 절대 림프구 수 ≥150/uL*

    4. 다음과 같이 정의되는 적절한 신장, 간, 폐 및 심장 기능:

       • 혈청 ALT/AST ≤10 ULN(높은 ALT/AST가 간의 백혈병 또는 림프종 침범에 기인하지 않는 한, 이 경우 이 기준은 면제되고 환자를 실격시키지 않습니다).
       • 총 빌리루빈 ≤1.5 mg/dl, 길버트 증후군 환자 제외.
       • 심장 박출률 ≥ 45%, ECHO에 의해 결정된 생리학적으로 유의한 심낭 삼출의 증거 없음, 임상적으로 유의한 ECG 소견 없음
       • 임상적으로 유의한 흉막삼출액 없음
       • 휴식 중인 실내 공기에서 기준 산소 포화도 >92%
       • 크레아티닌: 연령 조정된 정상적인 제도적 한계 내(아래 표 참조) 또는
       • 크레아티닌 청소율 ≥60mL/min/1.73 m2(Cockcroft Gault Equation에 의해 추정됨) 기관 정상보다 높은 크레아티닌 수준을 가진 피험자의 경우.

    연령(세) 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL)

    ≤5 0.8 5 < 연령 ≤ 10 1.0 >10 1.2

    * 이러한 혈구감소증이 기저 질환(즉, 잠재적으로 항종양 요법으로 가역적임); 골수 연구의 결과에 따라 질병으로 인한 경우 범혈구감소증 ≥ 3등급으로 인해 피험자가 제외되지 않습니다.

12. 중추신경계 상태

    1. ALL이 있는 과목

       다음 CNS 상태를 가진 피험자는 뇌신경 마비와 같은 CNS 백혈병을 시사하는 신경학적 증상이 없는 경우에만 자격이 있습니다.

       • CNS 1, 백혈구 수에 관계없이 시토스핀 준비 시 뇌척수액(CSF)에 모세포가 없는 것으로 정의됨;

       • CNS 2, CSF에서 < 5/µL WBC의 존재로 정의되고 돌풍에 양성인 시토스핀 또는 > 5/µL WBC이지만 Steinherz/Bleyer 알고리즘에서는 음성입니다.

         • CNS 2a: <10/µL RBC; < 5/μL WBCs 및 cytospin은 돌풍에 대해 양성입니다.
         • CNS 2b: ≥10/µL RBC; < 5/μL WBCs 및 cytospin은 돌풍에 대해 양성입니다.
         • CNS 2c: ≥10/µL RBC; ≥5/µL WBC 및 시토스핀은 돌풍에 대해 양성이지만 Steinherz/Bleyer 알고리즘에서는 음성입니다.
    2. 림프종이 있는 피험자

    피험자는 CNS 질환의 징후 또는 증상이 없거나 스크리닝 시점에 MRI에서 CNS 질환의 검출 가능한 증거가 없어야 합니다. 이전에 CNS 질병 치료를 받았고 다음 CNS 상태를 가진 피험자는 자격이 있습니다.

    • CNS 1, 백혈구 수에 관계없이 시토스핀 준비 시 뇌척수액(CSF)에 모세포가 없는 것으로 정의됨;

    • CNS 2, CSF에서 < 5/µL WBC의 존재로 정의되고 돌풍에 양성인 시토스핀 또는 > 5/µL WBC이지만 Steinherz/Bleyer 알고리즘에서는 음성입니다.

      • CNS 2a: < 10/µL RBC; < 5/μL WBCs 및 cytospin은 돌풍에 대해 양성입니다.
      • CNS 2b: ≥ 10/µL RBC; < 5/μL WBCs 및 cytospin은 돌풍에 대해 양성입니다.
      • CNS 2c: ≥ 10/µL RBC; ≥ 5/μL WBC 및 시토스핀은 돌풍에 대해 양성이지만 Steinherz/Bleyer 알고리즘에서는 음성입니다.
13. 가임기 여성은 혈청 또는 소변 임신 검사에서 음성이어야 합니다(외과적 불임 수술을 받았거나 최소 2년 동안 폐경 후였던 여성은 가임기로 간주되지 않음).

14. 피임 가임 또는 가임 가능성이 있는 피험자는 이 연구에 등록한 시점부터 준비 요법을 받은 후 4개월 동안 피임을 할 의향이 있어야 합니다.

    가임 여성은 태아에 대한 잠재적으로 위험하거나 알 수 없는 영향 때문에 임신 테스트 결과 음성 판정을 받아야 합니다.

15. 정보에 입각한 동의를 제공할 수 있는 능력. 18세 이상의 모든 피험자는 정보에 입각한 동의를 할 수 있어야 합니다. 18세 미만 피험자의 법적 권한을 위임받은 대리인(LAR)(즉, 부모 또는 보호자)는 정보에 입각한 동의를 제공해야 합니다. 소아 과목은 연령에 맞는 토론에 포함되며 적절한 경우 > 7세에 대해 구두 동의를 얻습니다.

1.2 제외 기준

다음 기준 중 하나를 충족하는 피험자는 연구에 참여할 자격이 없습니다.

1. 재발성 또는 불응성 ALL은 격리된 고환에 국한됩니다.
2. 방사선학적으로 발견된 CNS 림프종 또는 CNS 3 질환(CSF에서 ≥ 5/µL WBC의 존재 및 모세포[외상성 요추 천자 없이] 및/또는 CNS 백혈병의 임상 징후에 대해 양성인 시토스핀)이 있는 피험자.
3. 고백혈구증가증(≥ 50,000 모세포/μL) 또는 연구자 및 후원자의 추정에 따라 연구 요법을 완료할 수 있는 능력을 손상시킬 급속하게 진행되는 질병.
4. 비흑색종 피부암 또는 상피내암(예: 자궁경부, 방광, 유방) 최소 3년 동안 질병이 없는 경우.

5. 진균, 박테리아, 바이러스 또는 통제되지 않거나 관리를 위해 IV 항균제가 필요한 기타 감염의 존재. 단순 요로 감염 및 단순 세균성 인두염은 적극적인 치료에 반응하는 경우 허용됩니다.

   이 연구에 포함된 면역억제제로서 HIV 또는 B형 간염(HBsAg 양성) 또는 C형 간염 바이러스(항-HCV 양성)에 대한 지속적인 감염은 허용할 수 없는 위험을 초래할 것입니다. B형 간염 또는 C형 간염 병력은 정량적 PCR 및/또는 핵산 검사에서 바이러스 부하를 감지할 수 없는 경우 허용됩니다.

6. 뇌혈관 허혈/출혈, 치매, 소뇌 질환, 또는 연구자의 판단에 따라 신경독성을 평가하는 능력을 손상시킬 수 있는 CNS 침범을 동반한 자가면역 질환과 같은 CNS 장애.
7. 등록 후 12개월 이내에 심근경색, 심장 혈관성형술 또는 스텐트 삽입, 불안정 협심증 또는 기타 임상적으로 유의한 심장 질환의 병력이 있거나 심장 심방 또는 심실 림프종 침범이 있는 경우.
8. 항응고 요법을 받는 피험자.
9. 주임 시험자의 판단에 연구 치료의 안전성 또는 효능 평가를 방해할 가능성이 있는 모든 의학적 상태
10. 이 연구에 사용된 모든 약제에 대한 심각한 즉각적인 과민 반응의 병력.
11. 조건화 림프구 고갈 화학 요법이 태아 또는 영아에게 잠재적으로 위험한 영향을 미치기 때문에 임신 중이거나 모유 수유 중인 가임 여성. 외과적 불임 수술을 받았거나 최소 2년 동안 폐경 후였던 여성은 가임 가능성이 있는 것으로 간주되지 않습니다.
12. 조사관의 판단에 따르면, 피험자는 후속 방문을 포함하여 프로토콜이 요구하는 모든 연구 방문 또는 절차를 완료하거나 참여를 위한 연구 요구 사항을 준수할 가능성이 없습니다.
13. 원발성 면역결핍 또는 전신 자가면역 질환(예: 크론병, 류마티스 관절염, 전신 루푸스)가 지난 2년 이내에 말단 장기 손상을 초래했거나 전신 면역억제제/전신 질환 조절제가 필요한 경우.