Estudio de fase I de aumento de dosis de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) CD19/CD22 en niños y adultos jóvenes con neoplasias malignas de células B recurrentes o refractarias

1.1 CRITERIOS DE INCLUSIÓN

1. Diagnóstico: ALL A la vista del IP y del oncólogo principal, no debe haber terapias curativas alternativas disponibles o el sujeto se ha negado a buscar una terapia alternativa; y los sujetos deben ser inelegibles para el trasplante alogénico de células madre (SCT), haber rechazado el SCT, recaer después del SCT o tener actividad de la enfermedad que prohíba el SCT en el momento de la inscripción.

   1. La enfermedad refractaria a la quimioterapia en sujetos con B-ALL se define como progresión o enfermedad estable después de dos líneas de terapias
   2. Recurrencia de la enfermedad después de lograr una respuesta completa (RC).
   3. Los sujetos con enfermedad residual mínima (MRD) persistente o recidivante (por citometría de flujo, PCR, FISH o secuenciación de próxima generación) requieren verificación de positividad de MRD en dos ocasiones con al menos 4 semanas de diferencia.
   4. Los sujetos con leucemia linfoblástica aguda positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+ALL) son elegibles si progresaron, tuvieron enfermedad estable o recayeron después de dos líneas de terapia, incluidos los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI).
   5. Sujetos con recurrencia de recaída aislada del SNC después de lograr la remisión completa (RC); si recayó con MRD, requerirá la verificación de la positividad de MRD en dos ocasiones con al menos 4 semanas de diferencia.
2. Diagnóstico: Linfoma Los sujetos con linfoma deben haber progresado, tenido SD o recurrido después de los regímenes de tratamiento iniciales que incluyen una antraciclina y un anticuerpo monoclonal anti CD20. Los sujetos que recaen ≥12 meses después de la terapia deberían haber progresado después del trasplante autólogo o no ser elegibles para el trasplante autólogo.
3. Expresión de CD19 La expresión de CD19 es necesaria en cualquier momento desde el diagnóstico. Si el paciente ha recibido terapia dirigida anti-CD19 (es decir, blinatumomab), posteriormente se debe demostrar la expresión de CD19. expresión de CD19. debe detectarse en más del 50 % de las células malignas mediante inmunohistoquímica o ≥ 90 % mediante citometría de flujo. La elección de utilizar citometría de flujo o inmunohistoquímica estará determinada por cuál es la muestra de tejido más fácilmente disponible en cada sujeto. En general, la inmunohistoquímica se utilizará para las biopsias de ganglios linfáticos, la citometría de flujo se utilizará para las muestras de sangre periférica y médula ósea.
4. Los sujetos que se hayan sometido a un SCT autólogo con progresión de la enfermedad o recaída después del SCT serán elegibles si se cumplen todos los demás criterios de elegibilidad. Los sujetos que se hayan sometido a un SCT alogénico serán elegibles si, además de cumplir con otros criterios de elegibilidad, tienen al menos 100 días después del trasplante, no tienen evidencia de EICH activa y no han recibido agentes inmunosupresores durante al menos 30 días.
5. Los sujetos que hayan recibido una terapia CAR anti-CD19 o anti-CD22 previa serán elegibles si < 5% de los niveles circulantes de células CD3+ expresan la CAR previa por citometría de flujo.
6. Debe tener una enfermedad evaluable o medible; los sujetos con linfoma deben tener una enfermedad evaluable o medible de acuerdo con los Criterios de respuesta revisados ​​del IWG para el linfoma maligno[66] deben estar presentes. Las lesiones que hayan sido irradiadas previamente se considerarán medibles solo si se ha documentado la progresión después de completar la radioterapia.

7. Deben haber transcurrido al menos 2 semanas o 5 semividas, lo que sea más corto, desde cualquier tratamiento sistémico previo en el momento en que se planifique la leucoféresis en el sujeto, excepto para la terapia de punto de control inmunitario inhibidor/estimulador sistémico, que requiere 5 semividas.

   Excepciones:

   F. No hay restricción de tiempo con respecto a la quimioterapia intratecal previa (incl. esteroides) siempre que haya una recuperación completa de cualquier efecto tóxico agudo de los mismos; gramo. Los sujetos que reciben hidroxiurea pueden inscribirse siempre que no haya aumentado la dosis durante al menos 2 semanas antes de comenzar la aféresis; H. Los sujetos que reciben quimioterapia estándar de mantenimiento para la LLA (vincristina, 6-mercaptopurina o metotrexato oral) pueden inscribirse siempre que la quimioterapia se interrumpa al menos 1 semana antes de la aféresis.

   i. Los sujetos que reciben terapia con esteroides en dosis de reemplazo fisiológico (≤ 5 mg/día de prednisona o dosis equivalentes de otros corticosteroides) solo están permitidos siempre que no haya aumentado la dosis durante al menos 2 semanas antes de comenzar la aféresis; j. Para radioterapia: la radioterapia debe haberse completado al menos 3 semanas antes de la inscripción, con la excepción de que no hay restricción de tiempo si el volumen de médula ósea tratado es inferior al 10 % y además el sujeto tiene una enfermedad medible/evaluable fuera del puerto de radiación

8. Las toxicidades debidas a la terapia previa deben ser estables y recuperarse a ≤ Grado 1 (excepto las toxicidades clínicamente no significativas, como alopecia, medidas de soporte nutricional, anomalías electrolíticas o aquellas que no afectan la capacidad del investigador para evaluar las toxicidades emergentes del tratamiento)
9. Edad Mayor o igual a 1 año de edad y menor o igual a 30 años de edad al momento de la inscripción; debe cumplir con los parámetros de aféresis según las pautas institucionales. NOTA: El primer sujeto en la cohorte de la primera dosis debe tener ≥ 18 años de edad si un adulto no ha sido tratado con esa cohorte de dosis en el protocolo complementario de Stanford "Estudio de escalada de dosis de fase 1 del receptor de antígeno quimérico CD19/CD22 (CAR) T Cells in Adults with Recurrent or Refractory B Cell Malignances" y se sometió a una evaluación de seguridad el día 28 sin evidencia de DLT.
10. Estado funcional: Sujetos > 10 años de edad: Karnofsky ≥ 50 %; Sujetos ≤ 10 años de edad: escala de Lansky ≥ 50% (Ver Apéndice B Sección 14.2)

11. Función normal de órganos y médula ósea (se permite la atención de apoyo según los estándares institucionales, es decir, filgrastim, transfusión)

    1. RAN ≥750/ul*
    2. Recuento de plaquetas ≥50.000/uL*
    3. Recuento absoluto de linfocitos ≥150/uL*

    4. Función renal, hepática, pulmonar y cardíaca adecuada definida como:

       • ALT/AST sérica ≤10 LSN (a menos que la ALT/AST elevada se atribuya a una leucemia o un linfoma en el hígado, en cuyo caso no se aplicará este criterio y no se descalificará al paciente).
       • Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dl, excepto en sujetos con síndrome de Gilbert.
       • Fracción de eyección cardíaca ≥ 45%, sin evidencia de derrame pericárdico fisiológicamente significativo según lo determinado por un ECHO, y sin hallazgos de ECG clínicamente significativos
       • Sin derrame pleural clínicamente significativo
       • Saturación de oxígeno basal >92% en aire ambiente en reposo
       • creatinina: dentro de los límites institucionales normales ajustados por edad (consulte la tabla a continuación) O
       • aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min/1,73 m2 (estimado por la ecuación de Cockcroft Gault) para sujetos con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.

    Edad (años) Creatinina sérica máxima (mg/dL)

    ≤5 0,8 5 < edad ≤ 10 1,0 >10 1,2

    * si el investigador no considera que estas citopenias se deban a una enfermedad subyacente (es decir, potencialmente reversible con terapia antineoplásica); No se excluirá a un sujeto por pancitopenia ≥ Grado 3 si se debe a una enfermedad, según los resultados de los estudios de médula ósea.

12. Estado del SNC

    1. Sujetos con TODOS

       Los sujetos con el siguiente estado del SNC son elegibles solo en ausencia de síntomas neurológicos que sugieran leucemia del SNC, como parálisis del nervio craneal:

       • SNC 1, definido como la ausencia de blastos en el líquido cefalorraquídeo (LCR) en la preparación de citospina, independientemente del número de glóbulos blancos;

       • SNC 2, definido como la presencia de < 5/µL de leucocitos en LCR y citospin positivo para blastos, o > 5/µL de leucocitos pero negativos según el algoritmo de Steinherz/Bleyer:

         • SNC 2a: <10 glóbulos rojos/µL; < 5/µl de glóbulos blancos y citocentrifugación positivos para blastos;
         • SNC 2b: ≥10/µL de glóbulos rojos; < 5/µl de glóbulos blancos y citocentrifugación positivos para blastos;
         • SNC 2c: ≥10/µL de glóbulos rojos; ≥5/µL WBC y cytospin positivos para blastos pero negativos según el algoritmo de Steinherz/Bleyer.
    2. Sujetos con linfoma

    Los sujetos no deben tener signos ni síntomas de enfermedad del SNC o evidencia detectable de enfermedad del SNC en la resonancia magnética en el momento de la selección. Serán elegibles los sujetos que hayan sido tratados previamente por enfermedad del SNC y que tengan el siguiente estado del SNC:

    • SNC 1, definido como la ausencia de blastos en el líquido cefalorraquídeo (LCR) en la preparación de citospina, independientemente del número de glóbulos blancos;

    • SNC 2, definido como la presencia de < 5/µL de leucocitos en LCR y citospin positivo para blastos, o > 5/µL de leucocitos pero negativos según el algoritmo de Steinherz/Bleyer:

      • SNC 2a: < 10 glóbulos rojos/µL; < 5/µl de glóbulos blancos y citocentrifugación positivos para blastos;
      • SNC 2b: ≥ 10 glóbulos rojos/µL; < 5/µl de glóbulos blancos y citocentrifugación positivos para blastos;
      • SNC 2c: ≥ 10 glóbulos rojos/µL; ≥ 5/µL de glóbulos blancos y cytospin positivos para blastos pero negativos según el algoritmo de Steinherz/Bleyer.
13. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (las mujeres que se han sometido a una esterilización quirúrgica o que han sido posmenopáusicas durante al menos 2 años no se consideran en edad fértil)

14. Anticoncepción Los sujetos en edad fértil o paterna deben estar dispuestos a practicar el control de la natalidad desde el momento de la inscripción en este estudio y durante cuatro (4) meses después de recibir el régimen preparatorio.

    Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa debido a los efectos potencialmente peligrosos/desconocidos en el feto.

15. Capacidad para dar consentimiento informado. Todos los sujetos ≥ 18 años deben poder dar su consentimiento informado. Para sujetos <18 años, su representante legal autorizado (LAR) (es decir, padre o tutor) debe dar su consentimiento informado. Los sujetos pediátricos se incluirán en la discusión apropiada para la edad y se obtendrá el consentimiento verbal para aquellos > 7 años de edad, cuando corresponda.

1.2 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no son elegibles para participar en el estudio:

1. LLA recurrente o refractaria limitada a testicular aislado.
2. Sujetos con linfoma del SNC detectado radiológicamente o enfermedad del SNC 3 (presencia de ≥ 5/µL de glóbulos blancos en el LCR y citospin positivo para blastos [en ausencia de una punción lumbar traumática] y/o signos clínicos de leucemia del SNC).
3. Hiperleucocitosis (≥ 50 000 blastos/µL) o enfermedad rápidamente progresiva que, según la estimación del investigador y el patrocinador, comprometería la capacidad para completar la terapia del estudio.
4. Historial de malignidad que no sea cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ (p. cuello uterino, vejiga, mama) a menos que esté libre de enfermedad durante al menos 3 años.

5. Presencia de infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras que no estén controladas o que requieran antimicrobianos intravenosos para su manejo. Se permiten infecciones urinarias simples y faringitis bacterianas no complicadas si responden al tratamiento activo.

   Infección en curso con el VIH o la hepatitis B (HBsAg positivo) o el virus de la hepatitis C (anti-VHC positivo), ya que la inmunosupresión contenida en este estudio supondrá un riesgo inaceptable. Se permite un historial de hepatitis B o hepatitis C si la carga viral es indetectable por PCR cuantitativa y/o prueba de ácido nucleico.

6. Trastorno del SNC como isquemia/hemorragia cerebrovascular, demencia, enfermedad cerebelosa o enfermedad autoinmune con afectación del SNC que, a juicio del investigador, puede afectar la capacidad de evaluar la neurotoxicidad.
7. Antecedentes de infarto de miocardio, angioplastia cardíaca o colocación de stent, angina inestable u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa dentro de los 12 meses posteriores a la inscripción, o compromiso de linfoma auricular cardíaco o ventricular cardíaco.
8. Sujetos que reciben terapia de anticoagulación.
9. Cualquier condición médica que, a juicio del investigador principal, pueda interferir con la evaluación de la seguridad o la eficacia del tratamiento del estudio.
10. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a cualquiera de los agentes utilizados en este estudio.
11. Mujeres en edad fértil que están embarazadas o amamantando debido a los efectos potencialmente peligrosos de la quimioterapia acondicionadora para el agotamiento de los linfocitos en el feto o el bebé. Las mujeres que se han sometido a esterilización quirúrgica o que han sido posmenopáusicas durante al menos 2 años no se consideran en edad fértil.
12. A juicio del investigador, es poco probable que el sujeto complete todas las visitas o procedimientos del estudio requeridos por el protocolo, incluidas las visitas de seguimiento, o que cumpla con los requisitos del estudio para participar.
13. No puede tener inmunodeficiencia primaria o antecedentes de enfermedad autoinmune sistémica (p. Crohn, artritis reumatoide, lupus sistémico) que resultaron en lesiones de órganos diana o que requirieron inmunosupresión sistémica/agentes modificadores de la enfermedad sistémica en los últimos 2 años.