Étude randomisée évaluant l'effet de la danirixine sur les pièges extracellulaires des neutrophiles (NET) dans la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC)

Critère d'intégration:

• Le sujet doit être âgé de 50 à 75 ans inclus, au moment de la signature du consentement éclairé.
• Diagnostic de BPCO avec obstruction légère à modérée des voies respiratoires Rapport VEMS/CVF < 0,7 et VEMS 1 % prédit (pred) > 40 % lors du dépistage) basé sur les équations de référence de Quanjer, avec une spirométrie effectuée selon l'American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Directives actuelles de la société (ERS).
• Pièges extracellulaires à neutrophiles élevés dans les expectorations basés sur un test de dépistage des complexes histone-élastase de > 0,5 unité/ millilitre (mL) d'expectoration. Deux autres échantillons de dépistage peuvent être soumis pour analyse dans la période de dépistage de 30 jours si les échantillons précédents ne satisfont pas aux critères.
• Capable de produire au moins 1 ml d'échantillon d'expectoration lors de la visite de dépistage avec induction saline nébulisée.
• Fumeurs actuels et anciens fumeurs avec des antécédents de tabagisme de >= 10 années-paquet (1 an-paquet = 20 cigarettes fumées par jour pendant 1 an ou équivalent). Les anciens fumeurs sont définis comme ceux qui ont arrêté de fumer pendant au moins 6 mois avant la visite 1.
• Poids corporel> = 45 kilogrammes (kg).
• Masculin ou féminin.
• Un sujet masculin doit accepter d'utiliser une contraception pendant la période de traitement et pendant au moins [60 heures, correspondant à environ 6 demi-vies (qui est le temps nécessaire pour éliminer tout traitement tératogène après la dernière dose du traitement à l'étude et s'abstenir de donner du sperme au cours de cette période.
• Une femme est éligible pour participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas et n'est pas une femme en âge de procréer (WOCBP) OU une WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs pendant la période de traitement et pendant au moins 60 heures après le dernier dose du traitement à l'étude.
• Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole.

Critère d'exclusion:

• Diagnostics cliniques primaires de l'une des maladies pulmonaires pertinentes suivantes ; asthme, sarcoïdose, tuberculose, fibrose pulmonaire, bronchectasie sévère ou cancer du poumon.
• Déficit connu en alpha-1-antitrypsine.
• Oxymétrie de pouls < 88 % au repos au moment du dépistage. Les sujets doivent être testés en respirant l'air ambiant.
• Sujets sous oxygénothérapie à long terme (définis comme > 15 heures/jour d'utilisation d'oxygène).
• Co-morbidités instables (par ex. maladie cardiovasculaire, malignité active) qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait le sujet inapte à être inscrit dans l'étude. Cela inclut toute anomalie identifiée lors du dépistage sanguin ou du dépistage ECG qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait le sujet inapte à l'étude.
• Antécédents de sensibilité à l'un des médicaments à l'étude, ou à leurs composants, ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur du moniteur médical GSK, contre-indique leur participation.
• Antécédents actuels ou chroniques de maladie hépatique, ou anomalies hépatiques ou biliaires connues (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques).
• Sujets ayant des antécédents connus ou suspectés d'abus d'alcool ou de drogues au cours des 2 dernières années.
• Utilisation d'antibiotiques simultanément ou dans les 28 jours précédant la visite de dépistage, y compris l'utilisation chronique actuelle ou prévue d'antibiotiques macrolides pendant la période d'étude pour la prévention des exacerbations de la MPOC. Des exemples d'utilisation chronique comprennent quotidiennement ou deux à trois fois par semaine pendant au moins 3 mois.
• Médicaments immunosuppresseurs systémiques, y compris les corticostéroïdes oraux actuels à une dose> 5 milligrammes (mg), simultanément ou dans les 28 jours précédant la visite de dépistage.
• Substrats oraux ou injectables du cytochrome P450 (CYP) 3A4 ou de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) à index thérapeutique étroit (les substrats du CYP3A4 comprennent, mais sans s'y limiter, l'alfentanil, la cyclosporine, la dihydroergotamine, l'ergotamine, le fentanyl, le pimozide, la quinidine, le sirolimus, le tacrolimus , et théophylline ; les substrats de la BCRP comprennent : le méthotrexate, la mitoxantrone, l'imatinib, l'irinotécan, le lapatinib, la rosuvastatine, la sulfasalazine, le topotécan.
• Utilisation actuelle des inhibiteurs de la phosphodiestérase-4 : Roflumilast, Crisaborole et Apremilast.
• Utilisation actuelle du Raloxifène.
• Utilisation actuelle de l'héparine de bas poids moléculaire.
• Le sujet a participé à un essai clinique et a reçu un produit expérimental dans la période suivante avant le premier jour d'administration de l'étude en cours : 30 jours, 5 demi-vies ou deux fois la durée de l'effet biologique du produit expérimental ( selon la plus longue).
• Exposition à plus de quatre produits expérimentaux dans les 12 mois précédant le premier jour d'administration.
• Sujets avec un nombre de neutrophiles dans le sang périphérique < 1,0 x 10 ^ 9/litre (L) au moment du dépistage.
• Diagnostic de pneumonie (rx thorax ou tomodensitométrie [CT] confirmé) dans les 3 mois précédant le dépistage.
• La radiographie thoracique (postérieure et latérale) ou la tomodensitométrie révèlent des signes d'une anomalie cliniquement significative qui ne serait pas due à la présence de la MPOC (des données historiques jusqu'à 1 an peuvent être utilisées).
• Découverte anormale et cliniquement significative de l'ECG à 12 dérivations lors du dépistage. L'investigateur déterminera la signification clinique de chaque résultat ECG anormal par rapport aux antécédents médicaux du sujet et exclura les sujets qui courraient un risque excessif en participant à l'essai. Un résultat anormal et cliniquement significatif qui empêcherait un sujet d'entrer dans l'essai est défini comme un tracé à 12 dérivations qui est interprété comme, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :
• FA avec fréquence ventriculaire rapide > 120 battements par minute (bpm) ;
• Tachycardie ventriculaire soutenue ou non soutenue ;
• Bloc cardiaque du deuxième degré Mobitz type II et bloc cardiaque du troisième degré (sauf si un stimulateur cardiaque ou un défibrillateur a été implanté);
• Intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque par la formule de Fridericia (QTcF) >=500 millisecondes (msec) chez les sujets avec QRS <120 msec et QTcF >=530 msec chez les sujets avec QRS >=120 msec.
• Affiliation à un site d'étude : investigateurs de l'étude, sous-investigateurs, coordinateurs de l'étude, employés d'un investigateur de l'étude, sous-investigateur ou site d'étude, ou membres de la famille immédiate de l'un des éléments ci-dessus impliqués dans l'étude.