Рандомизированное исследование по оценке влияния данириксина на нейтрофильные внеклеточные ловушки (NET) при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ)

Критерии включения:

• Субъект должен быть в возрасте от 50 до 75 лет включительно на момент подписания информированного согласия.
• Диагностика ХОБЛ с обструкцией дыхательных путей легкой и средней степени тяжести, отношение ОФВ1/ФЖЕЛ <0,7 и ОФВ1% от прогнозируемого (пред.) >=40% при скрининге) на основании эталонных уравнений Quanjer со спирометрией, проведенной в соответствии с Американским торакальным обществом (ATS)/European Respiratory Текущие рекомендации Общества (ERS).
• Повышенные внеклеточные ловушки нейтрофилов мокроты на основе скринингового анализа на гистон-эластазные комплексы> 0,5 единиц / миллилитр (мл) мокроты. Два дополнительных образца для скрининга могут быть отправлены на анализ в течение 30-дневного периода скрининга, если предыдущие образцы не соответствуют критериям.
• Способен получить не менее 1 мл образца мокроты во время скринингового визита с индукцией распылением физиологического раствора.
• Нынешние курильщики и бывшие курильщики со стажем курения сигарет >=10 пачек в год (1 пачка в год = 20 выкуриваемых сигарет в день в течение 1 года или эквивалент). Бывшие курильщики определяются как те, кто бросил курить как минимум за 6 месяцев до визита 1.
• Масса тела >=45 кг.
• Мужчина или женщина.
• Субъект мужского пола должен дать согласие на использование противозачаточных средств в течение периода лечения и в течение как минимум [60 часов, что соответствует примерно 6 периодам полувыведения (это время, необходимое для устранения любых тератогенных препаратов после последней дозы исследуемого препарата, и воздерживаться от донорства спермы). в течение этого периода.
• Субъект женского пола имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и не является женщиной детородного возраста (WOCBP) ИЛИ WOCBP, которая соглашается следовать рекомендациям по контрацепции в течение периода лечения и в течение как минимум 60 часов после последнего дозы исследуемого препарата.
• Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе.

Критерий исключения:

• Первичный клинический диагноз любого из следующих соответствующих заболеваний легких; астма, саркоидоз, туберкулез, легочный фиброз, тяжелые бронхоэктазы или рак легких.
• Известный дефицит альфа-1-антитрипсина.
• Пульсоксиметрия <88% в покое при скрининге. Субъектов следует тестировать, дыша комнатным воздухом.
• Субъекты, получающие длительную оксигенотерапию (определяемую как использование кислорода более 15 часов в день).
• Нестабильные сопутствующие заболевания (например, сердечно-сосудистые заболевания, активное злокачественное новообразование), что, по мнению исследователя, сделало бы субъекта непригодным для включения в исследование. Сюда входят любые отклонения, выявленные при скрининге крови или скрининге ЭКГ, которые, по мнению исследователя, могут сделать субъекта непригодным для исследования.
• История чувствительности к любому из исследуемых препаратов или их компонентов или история лекарственной или другой аллергии, которая, по мнению исследователя медицинского монитора GSK, противопоказывает их участие.
• Текущее или хроническое заболевание печени в анамнезе или известные нарушения функции печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре).
• Субъекты с известной или подозреваемой историей злоупотребления алкоголем или наркотиками в течение последних 2 лет.
• Применение антибиотиков одновременно или в течение 28 дней до визита для скрининга, включая текущий или планируемый хронический прием макролидных антибиотиков в течение периода исследования для профилактики обострений ХОБЛ. Примеры хронического использования включают ежедневное или два-три раза в неделю в течение не менее 3 месяцев.
• Системные иммуносупрессивные препараты, включая текущие пероральные кортикостероиды в дозе >5 миллиграммов (мг), одновременно или в течение 28 дней до визита для скрининга.
• Пероральные или инъекционные субстраты цитохрома P450 (CYP) 3A4 или белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP) с узким терапевтическим индексом (субстраты CYP3A4 включают, помимо прочего, альфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус). и теофиллин; субстраты BCRP включают: метотрексат, митоксантрон, иматиниб, иринотекан, лапатиниб, розувастатин, сульфасалазин, топотекан.
• Текущее использование ингибиторов фосфодиэстеразы-4: рофлумиласта, крисаборола и апремиласта.
• Текущее использование ралоксифена.
• Современное использование низкомолекулярного гепарина.
• Субъект участвовал в клиническом испытании и получал исследуемый продукт в течение следующего периода времени до первого дня дозирования в текущем исследовании: 30 дней, 5 периодов полувыведения или удвоенная продолжительность биологического эффекта исследуемого продукта ( что длиннее).
• Воздействие более четырех исследуемых продуктов в течение 12 месяцев до первого дня приема.
• Субъекты с числом нейтрофилов в периферической крови <1,0x10^9/л (л) при скрининге.
• Диагноз пневмонии (подтвержден рентгенографией грудной клетки или компьютерной томографией [КТ]) в течение 3 месяцев до скрининга.
• Рентгенограмма грудной клетки (задняя и боковая) или КТ выявляют признаки клинически значимой аномалии, которая не связана с наличием ХОБЛ (можно использовать данные анамнеза за период до 1 года).
• Аномальные и клинически значимые результаты ЭКГ в 12 отведениях при скрининге. Исследователь должен определить клиническую значимость каждой аномальной находки на ЭКГ по отношению к истории болезни субъекта и исключить субъектов, которые подверглись бы неоправданному риску, участвуя в исследовании. Аномальный и клинически значимый результат, который не позволяет субъекту участвовать в исследовании, определяется как запись в 12 отведениях, которая интерпретируется как, помимо прочего, любое из следующего:
• ФП с учащенным желудочковым ритмом > 120 ударов в минуту (уд/мин);
• Устойчивая или непостоянная желудочковая тахикардия (ЖТ);
• Блокада сердца второй степени типа Мобитц II и блокада сердца третьей степени (если не был имплантирован кардиостимулятор или дефибриллятор);
• Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений по формуле Фридериции (QTcF) >=500 миллисекунд (мс) у субъектов с QRS <120 мс и QTcF >=530 мс у субъектов с QRS >=120 мс.
• Принадлежность к исследовательскому центру: исследователи исследования, суб-исследователи, координаторы исследования, сотрудники исследователя, суб-исследователя или исследовательского центра или ближайшие родственники любого из вышеперечисленных лиц, участвующих в исследовании.