Randomisert studie som evaluerer effekten av Danirixin på nøytrofile ekstracellulære feller (NET) ved kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS)

Inklusjonskriterier:

• Emnet må være 50 til 75 år inkludert, på tidspunktet for signering av det informerte samtykket.
• Diagnose av KOLS med mild til moderat luftstrømsobstruksjon FEV1/FVC-forhold <0,7 og FEV1 % predikert (pred) >=40 % ved screening) basert på Quanjer-referanseligningene, med spirometri utført i henhold til American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Samfunnets (ERS) gjeldende retningslinjer.
• Forhøyede sputumnøytrofile ekstracellulære feller basert på screeningsanalyse for histon-elastasekomplekser på >0,5 enheter/ml (ml) sputum. Ytterligere to screeningprøver kan sendes inn for analyse innen 30 dagers screeningperiode dersom tidligere prøver ikke oppfyller kriteriene.
• I stand til å produsere minst 1 ml sputumprøve ved screeningbesøket med induksjon av forstøvet saltvann.
• Nåværende røykere og tidligere røykere med en sigarettrøykehistorie på >=10 pakkeår (1 pakkeår=20 sigaretter røykt per dag i 1 år eller tilsvarende). Tidligere røykere er definert som de som har sluttet å røyke i minst 6 måneder før besøk 1.
• Kroppsvekt >=45 kilogram (kg).
• Mann eller kvinne.
• En mannlig forsøksperson må godta å bruke prevensjon i løpet av behandlingsperioden og i minst [60 timer, tilsvarende ca. 6 halveringstider (som er tiden som trengs for å eliminere eventuelle teratogene behandlinger etter siste dose av studiebehandlingen og avstå fra å donere sædceller) i løpet av denne perioden.
• En kvinnelig forsøksperson er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og ikke er en kvinne i fertil alder (WOCBP) ELLER en WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledningen i løpet av behandlingsperioden og i minst 60 timer etter den siste. dose studiebehandling.
• I stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i denne protokollen.

Ekskluderingskriterier:

• Primære kliniske diagnoser av noen av følgende relevante lungesykdommer; astma, sarkoidose, tuberkulose, lungefibrose, alvorlig bronkiektasi eller lungekreft.
• Kjent alfa-1-antitrypsin-mangel.
• Pulsoksymetri <88 % i hvile ved screening. Forsøkspersonene bør testes mens de puster inn romluft.
• Personer på langvarig oksygenbehandling (definert som >15 timer/dag med oksygenbruk).
• Ustabile komorbiditeter (f.eks. kardiovaskulær sykdom, aktiv malignitet) som etter etterforskerens oppfatning ville gjøre forsøkspersonen uegnet til å bli registrert i studien. Dette inkluderer enhver abnormitet som er identifisert ved screening av blod eller screening av EKG som etter etterforskerens oppfatning vil gjøre forsøkspersonen uegnet for studien.
• Anamnese med følsomhet overfor noen av studiemedikamentene, eller komponenter derav, eller en historie med stoff eller annen allergi som, etter etterforskeren av GSK Medical Monitor, kontraindikerer deres deltakelse.
• Nåværende eller kronisk historie med leversykdom, eller kjenner til lever- eller galleavvik (med unntak av Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallestein).
• Personer med kjent eller mistenkt historie med alkohol- eller narkotikamisbruk i løpet av de siste 2 årene.
• Antibiotikabruk samtidig eller innen 28 dager før screeningbesøket, inkludert nåværende eller planlagt kronisk bruk av makrolidantibiotika i studieperioden for forebygging av KOLS-eksaserbasjoner. Eksempler på kronisk bruk inkluderer daglig eller to-tre ganger per uke i minst 3 måneder.
• Systemisk immunsuppressiv medisin, inkludert gjeldende orale kortikosteroider i en dose >5 milligram (mg), samtidig eller innen 28 dager før screeningbesøket.
• Orale eller injiserbare Cytokrom P450 (CYP) 3A4 eller Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) substrater med smal terapeutisk indeks (CYP3A4 substrater inkluderer, men er ikke begrenset til, alfentanil, ciklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, pimozid, silimrolidin, takromuslimin, , og teofyllin; BCRP-substrater inkluderer: Metotreksat, mitoksantron, imatinib, irinotekan, lapatinib, rosuvastatin, sulfasalazin, topotekan.
• Nåværende bruk av fosfodiesterase-4-hemmere: Roflumilast, Crisaborole og Apremilast.
• Nåværende bruk av raloxifen.
• Nåværende bruk av lavmolekylært heparin.
• Forsøkspersonen har deltatt i en klinisk utprøving og har mottatt et undersøkelsesprodukt innen følgende tidsperiode før den første doseringsdagen i den aktuelle studien: 30 dager, 5 halveringstider eller to ganger varigheten av den biologiske effekten av undersøkelsesproduktet ( den som er lengst).
• Eksponering for mer enn fire undersøkelsesprodukter innen 12 måneder før den første doseringsdagen.
• Personer med perifert blod nøytrofiltall < 1,0x10^9/liter (L) ved screening.
• Diagnose av lungebetennelse (røntgen eller datatomografi [CT] bekreftet) innen 3 måneder før screening.
• Røntgen thorax (bakre med lateral) eller CT-skanning avslører bevis på en klinisk signifikant abnormitet som ikke antas å skyldes tilstedeværelsen av KOLS (historiske data opptil 1 år kan brukes).
• Unormalt og klinisk signifikant 12-avlednings EKG-funn ved screening. Utforskeren vil bestemme den kliniske betydningen av hvert unormalt EKG-funn i forhold til forsøkspersonens sykehistorie og ekskludere forsøkspersoner som ville vært i urimelig risiko ved å delta i forsøket. Et unormalt og klinisk signifikant funn som vil hindre en forsøksperson fra å gå inn i studien, defineres som en 12-avledningssporing som tolkes som, men ikke begrenset til, ett av følgende:
• AF med rask ventrikkelfrekvens > 120 slag per minutt (bpm);
• Vedvarende eller ikke-vedvarende ventrikkeltakykardi (VT);
• Andregrads hjerteblokk Mobitz type II og tredjegrads hjerteblokk (med mindre pacemaker eller defibrillator har blitt implantert);
• QT-intervall korrigert for hjertefrekvens med Fridericias formel (QTcF) >=500 millisekund (ms) hos forsøkspersoner med QRS <120 msek og QTcF >=530 msek hos forsøkspersoner med QRS >=120 msek.
• Tilknytning til et studiested: studieetterforskere, underetterforskere, studiekoordinatorer, ansatte ved en studieetterforsker, underetterforsker eller studiested, eller nærmeste familiemedlemmer til noen av de ovennevnte som er involvert i studien.