Estudo Randomizado Avaliando o Efeito da Danirixina nas Armadilhas Extracelulares de Neutrófilos (NETs) na Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC)

Critério de inclusão:

• O sujeito deve ter entre 50 e 75 anos de idade, inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
• Diagnóstico de DPOC com obstrução leve a moderada do fluxo aéreo relação VEF1/CVF <0,7 e VEF1% previsto (pred) >=40% na triagem) com base nas equações de referência de Quanjer, com espirometria realizada de acordo com a American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Orientações actuais da Sociedade (ERS).
• Armadilhas extracelulares de neutrófilos de escarro elevado com base no ensaio de triagem para complexos de histona-elastase de >0,5 unidades/mililitro (mL) de escarro. Duas outras amostras de triagem podem ser enviadas para análise dentro do período de triagem de 30 dias se as amostras anteriores não passarem nos critérios.
• Capaz de produzir pelo menos 1 mL de amostra de escarro na visita de triagem com indução salina nebulizada.
• Fumantes atuais e ex-fumantes com história de tabagismo >=10 maços/ano (1 maço/ano=20 cigarros fumados por dia durante 1 ano ou equivalente). Ex-fumantes são definidos como aqueles que pararam de fumar por pelo menos 6 meses antes da Visita 1.
• Peso corporal >=45 quilogramas (kg).
• Macho ou fêmea.
• Um indivíduo do sexo masculino deve concordar em usar contracepção durante o período de tratamento e por pelo menos [60 horas, correspondendo a aproximadamente 6 meias-vidas (que é o tempo necessário para eliminar quaisquer tratamentos teratogênicos após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante este período.
• Uma mulher é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentando e não for uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) OU uma WOCBP que concorde em seguir as orientações contraceptivas durante o período de tratamento e por pelo menos 60 horas após o último dose do tratamento do estudo.
• Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo.

Critério de exclusão:

• Diagnósticos clínicos primários de qualquer uma das seguintes doenças pulmonares relevantes; asma, sarcoidose, tuberculose, fibrose pulmonar, bronquiectasia grave ou cancro do pulmão.
• Deficiência conhecida de alfa-1-antitripsina.
• Oximetria de pulso <88% em repouso na triagem. Os indivíduos devem ser testados enquanto respiram o ar ambiente.
• Indivíduos em oxigenoterapia de longo prazo (definido como >15 horas/dia de uso de oxigênio).
• Comorbilidades instáveis ​​(ex. doença cardiovascular, malignidade ativa) que, na opinião do investigador, tornaria o sujeito inadequado para ser incluído no estudo. Isso inclui qualquer anormalidade identificada na triagem de sangue ou na triagem de ECG que, na opinião do investigador, tornaria o sujeito inadequado para o estudo.
• História de sensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo, ou seus componentes, ou história de alergia a medicamentos ou outras alergias que, na opinião do investigador do monitor médico da GSK, contra-indicam sua participação.
• História atual ou crônica de doença hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos).
• Indivíduos com histórico conhecido ou suspeito de abuso de álcool ou drogas nos últimos 2 anos.
• Uso de antibiótico concomitantemente ou dentro de 28 dias antes da consulta de triagem, incluindo uso crônico atual ou planejado de antibióticos macrolídeos durante o período do estudo para a prevenção de exacerbações da DPOC. Exemplos de uso crônico incluem diariamente ou duas a três vezes por semana por pelo menos 3 meses.
• Medicação imunossupressora sistêmica, incluindo corticosteroides orais atuais em uma dose > 5 miligramas (mg), concomitantemente ou dentro de 28 dias antes da consulta de triagem.
• Substratos orais ou injetáveis ​​de Citocromo P450 (CYP) 3A4 ou Proteína de Resistência ao Câncer de Mama (BCRP) com índice terapêutico estreito (substratos CYP3A4 incluem, entre outros, alfentanil, ciclosporina, di-hidroergotamina, ergotamina, fentanil, pimozida, quinidina, sirolimus, tacrolimus e teofilina; os substratos BCRP incluem: metotrexato, mitoxantrona, imatinibe, irinotecano, lapatinibe, rosuvastatina, sulfasalazina, topotecano.
• Uso atual de inibidores da fosfodiesterase-4: Roflumilast, Crisaborole e Apremilast.
• Uso atual de Raloxifeno.
• Uso atual de heparina de baixo peso molecular.
• O sujeito participou de um ensaio clínico e recebeu um produto experimental dentro do seguinte período de tempo antes do primeiro dia de dosagem no estudo atual: 30 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do produto experimental ( o que for mais longo).
• Exposição a mais de quatro produtos experimentais nos 12 meses anteriores ao primeiro dia de dosagem.
• Indivíduos com contagem de neutrófilos no sangue periférico < 1,0x10^9/litro (L) na triagem.
• Diagnóstico de pneumonia (radiografia de tórax ou tomografia computadorizada [TC] confirmada) nos 3 meses anteriores à triagem.
• A radiografia de tórax (posterior com perfil) ou tomografia computadorizada revela evidências de uma anormalidade clinicamente significativa que não se acredita ser devida à presença de DPOC (dados históricos de até 1 ano podem ser usados).
• Achado de ECG de 12 derivações anormal e clinicamente significativo na triagem. O investigador determinará o significado clínico de cada achado de ECG anormal em relação ao histórico médico do indivíduo e excluirá indivíduos que estariam em risco indevido ao participar do estudo. Um achado anormal e clinicamente significativo que impediria um sujeito de entrar no estudo é definido como um traçado de 12 derivações que é interpretado como, mas não limitado a, qualquer um dos seguintes:
• FA com frequência ventricular rápida > 120 batimentos por minuto (bpm);
• Taquicardia ventricular (TV) sustentada ou não sustentada;
• Bloqueio cardíaco de segundo grau Mobitz tipo II e bloqueio cardíaco de terceiro grau (a menos que tenha sido implantado marca-passo ou desfibrilador);
• Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca pela fórmula de Fridericia (QTcF) >=500 milissegundos (mseg) em indivíduos com QRS <120 mseg e QTcF >=530 mseg em indivíduos com QRS >=120 mseg.
• Afiliação com um centro de estudo: investigadores do estudo, subinvestigadores, coordenadores do estudo, funcionários de um investigador do estudo, subinvestigador ou centro do estudo, ou familiares próximos de qualquer um dos mencionados acima que esteja envolvido com o estudo.