Estudio aleatorizado que evalúa el efecto de la danirixina en las trampas extracelulares de neutrófilos (NET) en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

Criterios de inclusión:

• El sujeto debe tener de 50 a 75 años de edad inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.
• Diagnóstico de EPOC con obstrucción leve a moderada del flujo de aire Relación FEV1/FVC <0,7 y FEV1 % predicho (pred) >=40 % en la selección) basado en las ecuaciones de referencia de Quanjer, con espirometría realizada de acuerdo con la American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Directrices actuales de la Sociedad (ERS).
• Trampas extracelulares de neutrófilos de esputo elevadas basadas en un ensayo de detección de complejos histona-elastasa de >0,5 unidades/mililitro (mL) de esputo. Se pueden enviar dos muestras de selección adicionales para su análisis dentro del período de selección de 30 días si las muestras anteriores no pasan los criterios.
• Capaz de producir al menos 1 ml de muestra de esputo en la visita de selección con inducción de solución salina nebulizada.
• Fumadores actuales y ex fumadores con un historial de tabaquismo de >=10 paquetes por año (1 paquete por año = 20 cigarrillos fumados por día durante 1 año o equivalente). Los ex fumadores se definen como aquellos que han dejado de fumar durante al menos 6 meses antes de la Visita 1.
• Peso corporal >=45 kilogramos (kg).
• Masculino o femenino.
• Un sujeto masculino debe aceptar usar anticonceptivos durante el período de tratamiento y durante al menos [60 horas, lo que corresponde a aproximadamente 6 vidas medias (que es el tiempo necesario para eliminar cualquier tratamiento teratogénico después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.
• Un sujeto femenino es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y no es una mujer en edad fértil (WOCBP) O una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva durante el período de tratamiento y durante al menos 60 horas después del último dosis del tratamiento del estudio.
• Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo.

Criterio de exclusión:

• Diagnósticos clínicos primarios de cualquiera de las siguientes enfermedades pulmonares relevantes; asma, sarcoidosis, tuberculosis, fibrosis pulmonar, bronquiectasias graves o cáncer de pulmón.
• Deficiencia conocida de alfa-1-antitripsina.
• Oximetría de pulso <88 % en reposo en la selección. Los sujetos deben ser evaluados mientras respiran el aire de la habitación.
• Sujetos en oxigenoterapia a largo plazo (definida como >15 horas/día de uso de oxígeno).
• Comorbilidades inestables (p. enfermedad cardiovascular, malignidad activa) que, en opinión del investigador, harían que el sujeto no fuera apto para participar en el estudio. Esto incluye cualquier anormalidad identificada en muestras de sangre o ECG de detección que, en opinión del investigador, haría que el sujeto no fuera apto para el estudio.
• Antecedentes de sensibilidad a alguno de los medicamentos del estudio, o componentes de los mismos o antecedentes de alergia a medicamentos u otros que, a juicio del investigador de GSK medical monitor, contraindique su participación.
• Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática, o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos).
• Sujetos con antecedentes conocidos o sospechados de abuso de alcohol o drogas en los últimos 2 años.
• Uso de antibióticos simultáneamente o dentro de los 28 días anteriores a la visita de selección, incluido el uso crónico actual o planificado de antibióticos macrólidos durante el período de estudio para la prevención de las exacerbaciones de la EPOC. Los ejemplos de uso crónico incluyen diariamente o dos o tres veces por semana durante al menos 3 meses.
• Medicamentos inmunosupresores sistémicos, incluidos los corticosteroides orales actuales en una dosis> 5 miligramos (mg), simultáneamente o dentro de los 28 días anteriores a la visita de selección.
• Sustratos orales o inyectables de citocromo P450 (CYP) 3A4 o proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) con índice terapéutico estrecho (los sustratos de CYP3A4 incluyen, entre otros, alfentanilo, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolimus, tacrolimus y teofilina; los sustratos de BCRP incluyen: metotrexato, mitoxantrona, imatinib, irinotecán, lapatinib, rosuvastatina, sulfasalazina, topotecán.
• Uso actual de inhibidores de la fosfodiesterasa-4: roflumilast, crisaborol y apremilast.
• Uso actual de raloxifeno.
• Uso actual de heparina de bajo peso molecular.
• El sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación dentro del siguiente período de tiempo antes del primer día de dosificación en el estudio actual: 30 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico del producto en investigación ( el que sea más largo).
• Exposición a más de cuatro productos en investigación dentro de los 12 meses anteriores al primer día de dosificación.
• Sujetos con un recuento de neutrófilos en sangre periférica < 1,0x10^9/litro (L) en la selección.
• Diagnóstico de neumonía (confirmado por radiografía de tórax o tomografía computarizada [TC]) dentro de los 3 meses anteriores a la selección.
• La radiografía de tórax (posterior con lateral) o la tomografía computarizada revelan evidencia de una anomalía clínicamente significativa que no se cree que se deba a la presencia de EPOC (se pueden usar datos históricos de hasta 1 año).
• Hallazgo de ECG de 12 derivaciones anormal y clínicamente significativo en la selección. El investigador determinará la importancia clínica de cada resultado anormal del ECG en relación con el historial médico del sujeto y excluirá a los sujetos que correrían un riesgo indebido al participar en el ensayo. Un hallazgo anormal y clínicamente significativo que impediría que un sujeto participara en el ensayo se define como un trazado de 12 derivaciones que se interpreta como, entre otros, cualquiera de los siguientes:
• FA con frecuencia ventricular rápida > 120 latidos por minuto (lpm);
• Taquicardia ventricular (TV) sostenida o no sostenida;
• Bloqueo cardíaco de segundo grado Mobitz tipo II y bloqueo cardíaco de tercer grado (a menos que se haya implantado un marcapasos o un desfibrilador);
• Intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) >=500 milisegundos (mseg) en sujetos con QRS <120 mseg y QTcF >=530 mseg en sujetos con QRS >=120 mseg.
• Afiliación con un sitio de estudio: investigadores del estudio, subinvestigadores, coordinadores del estudio, empleados de un investigador del estudio, subinvestigador o sitio de estudio, o familiares inmediatos de cualquiera de los anteriores que esté involucrado en el estudio.