Randomiserad studie som utvärderar effekten av Danirixin på neutrofila extracellulära fällor (NET) vid kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL)

Inklusionskriterier:

• Ämnet måste vara 50 till 75 år inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
• Diagnos av KOL med mild till måttlig luftflödeshinder FEV1/FVC-kvot <0,7 och FEV1% förutspådd (pred) >=40% vid screening) baserat på Quanjers referensekvationer, med spirometri utförd enligt American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Samhällets (ERS) nuvarande riktlinjer.
• Förhöjda sputum neutrofila extracellulära fällor baserat på screeninganalys för histon-elastaskomplex på >0,5 enheter/ml (ml) sputum. Ytterligare två screeningprover kan lämnas in för analys inom 30 dagars screeningperiod om tidigare prover inte uppfyller kriterierna.
• Kan producera minst 1 ml sputumprov vid screeningbesöket med induktion av nebuliserad saltlösning.
• Nuvarande rökare och före detta rökare med en cigarettrökningshistorik på >=10 packår (1 packår=20 cigaretter rökta per dag i 1 år eller motsvarande). Tidigare rökare definieras som de som har slutat röka i minst 6 månader före besök 1.
• Kroppsvikt >=45 kilogram (kg).
• Man eller kvinna.
• En manlig försöksperson måste gå med på att använda preventivmedel under behandlingsperioden och i minst [60 timmar, motsvarande cirka 6 halveringstider (vilket är den tid som behövs för att eliminera eventuella teratogena behandlingar efter den sista dosen av studiebehandlingen och avstå från att donera spermier under denna period.
• En kvinnlig försöksperson är berättigad att delta om hon inte är gravid, inte ammar och inte är en kvinna i fertil ålder (WOCBP) ELLER en WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsvägledningen under behandlingsperioden och i minst 60 timmar efter den sista dos av studiebehandling.
• Kan ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar efterlevnad av kraven och begränsningarna som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i detta protokoll.

Exklusions kriterier:

• Primära kliniska diagnoser av någon av följande relevanta lungsjukdomar; astma, sarkoidos, tuberkulos, lungfibros, svår bronkiektasi eller lungcancer.
• Känd alfa-1-antitrypsinbrist.
• Pulsoximetri <88 % i vila vid screening. Försökspersonerna ska testas medan de andas rumsluft.
• Patienter på långvarig syrgasbehandling (definierad som >15 timmar/dag av syrgasanvändning).
• Instabila komorbiditeter (t.ex. hjärt-kärlsjukdom, aktiv malignitet) vilket enligt utredaren skulle göra försökspersonen olämplig att inkluderas i studien. Detta inkluderar alla avvikelser som identifieras vid screening av blod eller screening av EKG som enligt utredaren skulle göra försökspersonen olämplig för studien.
• Anamnes med känslighet för någon av studieläkemedlen, eller komponenter därav eller en historia av läkemedel eller annan allergi som, enligt utredaren av GSK Medical Monitor, kontraindikerar deras deltagande.
• Aktuell eller kronisk historia av leversjukdom, eller känner till lever- eller gallavvikelser (med undantag för Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar).
• Försökspersoner med en känd eller misstänkt historia av alkohol- eller drogmissbruk under de senaste 2 åren.
• Antibiotikaanvändning samtidigt eller inom 28 dagar före screeningbesöket, inklusive aktuell eller planerad kronisk användning av makrolidantibiotika under studieperioden för att förebygga KOL-exacerbationer. Exempel på kronisk användning inkluderar dagligen eller två-tre gånger per vecka i minst 3 månader.
• Systemisk immunsuppressiv medicinering, inklusive nuvarande orala kortikosteroider i en dos >5 milligram (mg), samtidigt eller inom 28 dagar före screeningbesöket.
• Orala eller injicerbara Cytokrom P450 (CYP) 3A4 eller Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) substrat med snävt terapeutiskt index (CYP3A4 substrat inkluderar, men är inte begränsade till, alfentanil, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, pimozid, silimusquinidin, takromuslin, och teofyllin; BCRP-substrat inkluderar: Metotrexat, mitoxantron, imatinib, irinotekan, lapatinib, rosuvastatin, sulfasalazin, topotekan.
• Nuvarande användning av fosfodiesteras-4-hämmare: Roflumilast, Crisaborole och Apremilast.
• Nuvarande användning av Raloxifen.
• Nuvarande användning av lågmolekylärt heparin.
• Försökspersonen har deltagit i en klinisk prövning och har fått en prövningsprodukt inom följande tidsperiod före den första doseringsdagen i den aktuella studien: 30 dagar, 5 halveringstider eller två gånger varaktigheten av den biologiska effekten av prövningsprodukten ( beroende på vilket som är längst).
• Exponering för mer än fyra prövningsprodukter inom 12 månader före den första doseringsdagen.
• Försökspersoner med ett neutrofilantal i perifert blod < 1,0x10^9/liter (L) vid screening.
• Diagnos av lunginflammation (röntgen eller datortomografi [CT] bekräftad) inom 3 månader före screening.
• Röntgen av thorax (posterior med lateral) eller CT-skanning avslöjar tecken på en kliniskt signifikant abnormitet som inte tros bero på förekomsten av KOL (historiska data upp till 1 år kan användas).
• Onormalt och kliniskt signifikant 12-avlednings-EKG-fynd vid screening. Utredaren kommer att fastställa den kliniska betydelsen av varje onormalt EKG-fynd i förhållande till patientens sjukdomshistoria och exkludera försökspersoner som skulle löpa onödig risk genom att delta i prövningen. Ett onormalt och kliniskt signifikant fynd som skulle hindra en försöksperson från att gå in i studien definieras som en 12-avledningsspårning som tolkas som, men inte begränsat till, något av följande:
• AF med snabb ventrikulär frekvens > 120 slag per minut (bpm);
• Ihållande eller icke ihållande ventrikulär takykardi (VT);
• Andra gradens hjärtblock Mobitz typ II och tredje gradens hjärtblock (såvida inte pacemaker eller defibrillator har implanterats);
• QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) >=500 millisekund (ms) hos försökspersoner med QRS <120 msek och QTcF >=530 msek hos försökspersoner med QRS >=120 msek.
• Anknytning till en studieplats: studieutredare, underutredare, studiekoordinatorer, anställda på en studieutredare, underutredare eller studieplats, eller närmaste familjemedlemmar till någon av ovanstående som är involverad i studien.