Studio randomizzato che valuta l'effetto di Danirixin sulle trappole extracellulari dei neutrofili (NET) nella broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

Criterio di inclusione:

• Il soggetto deve avere un'età compresa tra 50 e 75 anni inclusi, al momento della firma del consenso informato.
• Diagnosi di BPCO con ostruzione delle vie aeree da lieve a moderata rapporto FEV1/FVC <0,7 e FEV1% predetto (pred) >=40% allo screening) basato sulle equazioni di riferimento di Quanjer, con spirometria condotta secondo American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Linee guida attuali della Società (ERS).
• Trappole extracellulari di neutrofili nell'espettorato elevate basate su test di screening per complessi istone-elastasi di >0,5 unità/ millilitro (mL) di espettorato. Due ulteriori campioni di screening possono essere inviati per l'analisi entro il periodo di screening di 30 giorni se i campioni precedenti non soddisfano i criteri.
• In grado di produrre almeno 1 ml di campione di espettorato alla visita di screening con induzione di soluzione salina nebulizzata.
• Attuali fumatori ed ex fumatori con una storia di fumo di sigaretta >=10 pacchetti anno (1 pacchetto anno=20 sigarette fumate al giorno per 1 anno o equivalente). Si definiscono ex fumatori coloro che hanno smesso di fumare da almeno 6 mesi prima della Visita 1.
• Peso corporeo >=45 chilogrammi (kg).
• Maschio o femmina.
• Un soggetto di sesso maschile deve accettare di utilizzare la contraccezione durante il periodo di trattamento e per almeno [60 ore, corrispondenti a circa 6 emivite (che è il tempo necessario per eliminare eventuali trattamenti teratogeni dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.
• Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se non è incinta, non sta allattando e non è una donna in età fertile (WOCBP) OPPURE una WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva durante il periodo di trattamento e per almeno 60 ore dopo l'ultimo dose del trattamento in studio.
• In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo.

Criteri di esclusione:

• Diagnosi cliniche primarie di una qualsiasi delle seguenti malattie polmonari rilevanti; asma, sarcoidosi, tubercolosi, fibrosi polmonare, bronchiectasie gravi o cancro ai polmoni.
• Deficit noto di alfa-1-antitripsina.
• Pulsossimetria <88% a riposo allo screening. I soggetti devono essere testati mentre respirano aria ambiente.
• Soggetti in ossigenoterapia a lungo termine (definita come >15 ore/giorno di uso di ossigeno).
• Comorbilità instabili (ad es. malattie cardiovascolari, tumore maligno attivo) che, a parere dello Sperimentatore, renderebbero il soggetto non idoneo ad essere arruolato nello studio. Ciò include qualsiasi anomalia identificata durante lo screening del sangue o l'ECG di screening che, secondo l'opinione dello sperimentatore, renderebbe il soggetto inadatto allo studio.
• Storia di sensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio, o suoi componenti o una storia di droga o altra allergia che, secondo l'opinione dello sperimentatore del monitor medico GSK, controindica la loro partecipazione.
• Storia attuale o cronica di malattia epatica, o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici).
• - Soggetti con una storia nota o sospetta di abuso di alcol o droghe negli ultimi 2 anni.
• Uso di antibiotici in concomitanza o nei 28 giorni precedenti la visita di screening, compreso l'uso cronico attuale o pianificato di antibiotici macrolidi durante il periodo di studio per la prevenzione delle riacutizzazioni della BPCO. Esempi di uso cronico includono quotidianamente o due-tre volte alla settimana per almeno 3 mesi.
• - Farmaci immunosoppressivi sistemici, compresi gli attuali corticosteroidi orali a una dose> 5 milligrammi (mg), contemporaneamente o entro 28 giorni prima della visita di screening.
• Substrati orali o iniettabili del citocromo P450 (CYP) 3A4 o della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP) con indice terapeutico ristretto (i substrati del CYP3A4 includono, ma non sono limitati a, alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, pimozide, chinidina, sirolimus, tacrolimus e teofillina; i substrati della BCRP includono: metotrexato, mitoxantrone, imatinib, irinotecan, lapatinib, rosuvastatina, sulfasalazina, topotecan.
• Uso attuale degli inibitori della fosfodiesterasi-4: Roflumilast, Crisaborole e Apremilast.
• Uso corrente di Raloxifene.
• Uso corrente di eparina a basso peso molecolare.
• Il soggetto ha partecipato a una sperimentazione clinica e ha ricevuto un prodotto sperimentale entro il seguente periodo di tempo prima del primo giorno di somministrazione nello studio corrente: 30 giorni, 5 emivite o il doppio della durata dell'effetto biologico del prodotto sperimentale ( quello che è più lungo).
• Esposizione a più di quattro prodotti sperimentali nei 12 mesi precedenti il ​​primo giorno di somministrazione.
• Soggetti con conta dei neutrofili nel sangue periferico < 1,0x10^9/litro (L) allo screening.
• Diagnosi di polmonite (radiografia del torace o tomografia computerizzata [TC] confermata) nei 3 mesi precedenti lo screening.
• La radiografia del torace (posteriore con laterale) o la TC rivelano evidenza di un'anomalia clinicamente significativa che non si ritiene sia dovuta alla presenza di BPCO (possono essere utilizzati dati storici fino a 1 anno).
• Reperto ECG a 12 derivazioni anormale e clinicamente significativo allo screening. Lo sperimentatore determinerà il significato clinico di ciascun risultato ECG anormale in relazione alla storia medica del soggetto ed escluderà i soggetti che sarebbero a rischio eccessivo partecipando allo studio. Un risultato anormale e clinicamente significativo che precluderebbe a un soggetto di partecipare alla sperimentazione è definito come un tracciato a 12 derivazioni interpretato come, ma non limitato a, uno dei seguenti:
• FA con frequenza ventricolare rapida > 120 battiti al minuto (bpm);
• Tachicardia ventricolare (TV) sostenuta o non sostenuta;
• Blocco cardiaco di secondo grado Mobitz tipo II e blocco cardiaco di terzo grado (a meno che non siano stati impiantati pacemaker o defibrillatore);
• Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca mediante la formula di Fridericia (QTcF) >=500 millisecondi (msec) in soggetti con QRS <120 msec e QTcF >=530 msec in soggetti con QRS >=120 msec.
• Affiliazione con un centro di studio: ricercatori dello studio, sub-sperimentatori, coordinatori dello studio, dipendenti di un ricercatore dello studio, sub-sperimentatore o centro di studio, o parenti stretti di uno dei suddetti soggetti coinvolti nello studio.