Randomizovaná studie hodnotící účinek Danirixinu na extracelulární pasti neutrofilů (NET) u chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN)

Kritéria pro zařazení:

• Subjekt musí být v době podpisu informovaného souhlasu ve věku 50 až 75 let včetně.
• Diagnóza CHOPN s mírnou až středně těžkou obstrukcí proudění vzduchu Poměr FEV1/FVC <0,7 a FEV1 % předpokládaný (před) >=40 % při screeningu) na základě Quanjerových referenčních rovnic, se spirometrií provedenou podle American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Aktuální směrnice společnosti (ERS).
• Zvýšené extracelulární pasti neutrofilů ve sputu založené na screeningovém testu na komplexy histon-elastáza > 0,5 jednotek/mililitr (ml) sputa. Dva další screeningové vzorky mohou být předloženy k analýze během 30denního screeningového období, pokud předchozí vzorky nesplní kritéria.
• Schopnost produkovat alespoň 1 ml vzorku sputa při screeningové návštěvě s indukcí nebulizovaným fyziologickým roztokem.
• Současní kuřáci a bývalí kuřáci s historií kouření cigaret >=10 let balení (1 balení rok=20 cigaret vykouřených denně po dobu 1 roku nebo ekvivalent). Bývalí kuřáci jsou definováni jako ti, kteří přestali kouřit alespoň 6 měsíců před návštěvou 1.
• Tělesná hmotnost >=45 kilogramů (kg).
• Muž nebo žena.
• Muž musí souhlasit s používáním antikoncepce během léčebného období a alespoň [60 hodin, což odpovídá přibližně 6 poločasům (což je doba potřebná k odstranění jakékoli teratogenní léčby po poslední dávce studované léčby a zdržení se darování spermatu během tohoto období.
• Žena se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a není ženou ve fertilním věku (WOCBP) NEBO WOCBP, která souhlasí s tím, že bude dodržovat pokyny pro antikoncepci během období léčby a alespoň 60 hodin po poslední dávka studijní léčby.
• Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu.

Kritéria vyloučení:

• Primární klinické diagnózy kteréhokoli z následujících relevantních plicních onemocnění; astma, sarkoidóza, tuberkulóza, plicní fibróza, závažná bronchiektázie nebo rakovina plic.
• Známý nedostatek alfa-1-antitrypsinu.
• Pulzní oxymetrie < 88 % v klidu při screeningu. Subjekty by měly být testovány při dýchání vzduchu v místnosti.
• Subjekty na dlouhodobé oxygenoterapii (definované jako užívání kyslíku >15 hodin/den).
• Nestabilní přidružená onemocnění (např. kardiovaskulární onemocnění, aktivní malignita), což by podle názoru výzkumníka způsobilo, že by subjekt nebyl vhodný pro zařazení do studie. To zahrnuje jakoukoli abnormalitu zjištěnou při screeningu krve nebo screeningu EKG, která by podle názoru zkoušejícího způsobila, že by subjekt nebyl vhodný pro studii.
• Anamnéza citlivosti na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich složek nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru výzkumníka GSK medical monitor kontraindikuje jejich účast.
• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo známé abnormality jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů).
• Subjekty se známou nebo suspektní anamnézou zneužívání alkoholu nebo drog během posledních 2 let.
• Užívání antibiotik souběžně nebo během 28 dnů před screeningovou návštěvou, včetně současného nebo plánovaného chronického užívání makrolidových antibiotik během období studie k prevenci exacerbací CHOPN. Příklady chronického užívání zahrnují denně nebo dvakrát až třikrát týdně po dobu alespoň 3 měsíců.
• Systémová imunosupresivní medikace, včetně současných perorálních kortikosteroidů v dávce >5 miligramů (mg), souběžně nebo během 28 dnů před screeningovou návštěvou.
• Perorální nebo injekční substráty cytochromu P450 (CYP) 3A4 nebo proteinu rezistence k rakovině prsu (BCRP) s úzkým terapeutickým indexem (substráty CYP3A4 zahrnují, ale nejsou omezeny na alfentanil, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, pimozid, chinomuslidin, tamrolimuslidin, sikrolimuslidin a theofylin, BCRP substráty zahrnují: methotrexát, mitoxantron, imatinib, irinotekan, lapatinib, rosuvastatin, sulfasalazin, topotekan.
• Současné použití inhibitorů fosfodiesterázy-4: Roflumilast, Crisaborole a Apremilast.
• Současné užívání raloxifenu.
• Současné použití nízkomolekulárního heparinu.
• Subjekt se zúčastnil klinické studie a obdržel hodnocený produkt v následujícím časovém období před prvním dnem podávání v aktuální studii: 30 dní, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného přípravku ( podle toho, co je delší).
• Expozice více než čtyřem hodnoceným produktům během 12 měsíců před prvním dnem dávkování.
• Subjekty s počtem neutrofilů v periferní krvi < 1,0x10^9/litr (L) při screeningu.
• Diagnóza pneumonie (potvrzeno rentgenem hrudníku nebo počítačovou tomografií [CT]) během 3 měsíců před screeningem.
• Rentgen hrudníku (zadní s laterální) nebo CT vyšetření odhalí známky klinicky významné abnormality, o které se nevěří, že by byla způsobena přítomností CHOPN (lze použít historické údaje až 1 rok).
• Abnormální a klinicky významný nález 12svodového EKG při screeningu. Zkoušející určí klinický význam každého abnormálního nálezu EKG ve vztahu k anamnéze subjektu a vyloučí subjekty, které by účastí ve studii byly vystaveny nepřiměřenému riziku. Abnormální a klinicky významný nález, který by zabránil subjektu vstoupit do hodnocení, je definován jako 12svodové sledování, které je interpretováno jako, ale bez omezení na následující:
• FS s rychlou komorovou frekvencí > 120 tepů za minutu (bpm);
• Setrvalá nebo nesetrvalá ventrikulární tachykardie (VT);
• Srdeční blok druhého stupně Mobitz typu II a srdeční blok třetího stupně (pokud nebyl implantován kardiostimulátor nebo defibrilátor);
• QT interval korigovaný na srdeční frekvenci podle Fridericiina vzorce (QTcF) >=500 milisekund (ms) u subjektů s QRS <120 ms a QTcF >=530 ms u subjektů s QRS >=120 ms.
• Přidružení k místu studie: zkoušející, dílčí zkoušející, koordinátoři studie, zaměstnanci zkoušejícího, dílčího zkoušejícího nebo místa studie nebo blízcí rodinní příslušníci kteréhokoli z výše uvedených, kteří se studie zabývají.