Randomisierte Studie zur Bewertung der Wirkung von Danirixin auf neutrophile extrazelluläre Traps (NETs) bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD)

Einschlusskriterien:

• Das Subjekt muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung 50 bis einschließlich 75 Jahre alt sein.
• Diagnose von COPD mit leichter bis mittelschwerer Atemwegsobstruktion FEV1/FVC-Verhältnis < 0,7 und FEV1 % vorhergesagt (pred) >= 40 % beim Screening) basierend auf den Quanjer-Referenzgleichungen, wobei die Spirometrie gemäß der American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory durchgeführt wurde Gesellschaft (ERS) aktuelle Leitlinien.
• Erhöhte neutrophile extrazelluläre Fallen im Sputum, basierend auf einem Screening-Assay für Histon-Elastase-Komplexe von >0,5 Einheiten/Milliliter (ml) Sputum. Zwei weitere Screening-Proben können innerhalb des 30-tägigen Screening-Zeitraums zur Analyse eingereicht werden, wenn vorherige Proben die Kriterien nicht erfüllen.
• Kann beim Screening-Besuch mit vernebelter Kochsalzinduktion mindestens 1 ml Sputumprobe produzieren.
• Aktuelle Raucher und ehemalige Raucher mit einer Zigarettenrauchergeschichte von >= 10 Packungsjahren (1 Packungsjahr = 20 gerauchte Zigaretten pro Tag für 1 Jahr oder Äquivalent). Ehemalige Raucher sind definiert als diejenigen, die vor Besuch 1 mindestens 6 Monate lang mit dem Rauchen aufgehört haben.
• Körpergewicht >=45 Kilogramm (kg).
• Männlich oder weiblich.
• Ein männlicher Proband muss sich bereit erklären, während des Behandlungszeitraums und für mindestens [60 Stunden, was ungefähr 6 Halbwertszeiten entspricht (dies ist die Zeit, die erforderlich ist, um alle teratogenen Behandlungen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu beseitigen und von der Samenspende abzusehen). während dieser Zeit.
• Eine weibliche Person ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ODER eine WOCBP ist, die sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien während des Behandlungszeitraums und für mindestens 60 Stunden nach dem letzten zu befolgen Dosis der Studienbehandlung.
• In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind.

Ausschlusskriterien:

• Klinische Primärdiagnosen einer der folgenden relevanten Lungenerkrankungen; Asthma, Sarkoidose, Tuberkulose, Lungenfibrose, schwere Bronchiektasen oder Lungenkrebs.
• Bekannter Alpha-1-Antitrypsin-Mangel.
• Pulsoximetrie < 88 % in Ruhe beim Screening. Die Probanden sollten getestet werden, während sie Raumluft atmen.
• Probanden unter Langzeit-Sauerstofftherapie (definiert als >15 Stunden/Tag Sauerstoffverbrauch).
• Instabile Komorbiditäten (z. Herz-Kreislauf-Erkrankung, aktive Malignität), die nach Ansicht des Prüfarztes den Probanden für die Aufnahme in die Studie ungeeignet machen würden. Dies schließt jede Anomalie ein, die beim Screening von Blut oder Screening-EKG festgestellt wurde und die nach Ansicht des Prüfarztes den Probanden für die Studie ungeeignet machen würde.
• Vorgeschichte der Empfindlichkeit gegenüber einem der Studienmedikationen oder Komponenten davon oder eine Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes von GSK Medical Monitor ihre Teilnahme kontraindiziert.
• Aktuelle oder chronische Lebererkrankung in der Vorgeschichte oder Kenntnis von Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine).
• Probanden mit einer bekannten oder vermuteten Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb der letzten 2 Jahre.
• gleichzeitiger oder innerhalb von 28 Tagen vor dem Screening-Besuch durchgeführter Antibiotika-Einsatz, einschließlich aktueller oder geplanter chronischer Anwendung von Makrolid-Antibiotika während des Studienzeitraums zur Vorbeugung von COPD-Exazerbationen. Beispiele für chronischen Gebrauch sind täglich oder zwei- bis dreimal pro Woche für mindestens 3 Monate.
• Systemische immunsuppressive Medikation, einschließlich aktueller oraler Kortikosteroide in einer Dosis > 5 Milligramm (mg), gleichzeitig oder innerhalb von 28 Tagen vor dem Screening-Besuch.
• Orale oder injizierbare Cytochrom P450 (CYP) 3A4- oder Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Substrate mit geringer therapeutischer Breite (CYP3A4-Substrate umfassen unter anderem Alfentanil, Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus, Tacrolimus und Theophyllin; BCRP-Substrate umfassen: Methotrexat, Mitoxantron, Imatinib, Irinotecan, Lapatinib, Rosuvastatin, Sulfasalazin, Topotecan.
• Derzeitige Verwendung von Phosphodiesterase-4-Hemmern: Roflumilast, Crisaborole und Apremilast.
• Aktuelle Verwendung von Raloxifen.
• Aktuelle Verwendung von Heparin mit niedrigem Molekulargewicht.
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Verabreichungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats ( was auch immer länger ist).
• Exposition gegenüber mehr als vier Prüfpräparaten innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Verabreichungstag.
• Probanden mit einer Neutrophilenzahl im peripheren Blut < 1,0 x 10 ^ 9 / Liter (L) beim Screening.
• Diagnose einer Lungenentzündung (Thorax-Röntgen oder Computertomographie [CT] bestätigt) innerhalb der 3 Monate vor dem Screening.
• Eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs (posterior mit lateral) oder ein CT-Scan zeigt Hinweise auf eine klinisch signifikante Anomalie, von der nicht angenommen wird, dass sie auf das Vorhandensein von COPD zurückzuführen ist (es können historische Daten von bis zu 1 Jahr verwendet werden).
• Abnormaler und klinisch signifikanter 12-Kanal-EKG-Befund beim Screening. Der Prüfarzt bestimmt die klinische Bedeutung jedes abnormalen EKG-Befunds in Bezug auf die Krankengeschichte des Probanden und schließt Probanden aus, die durch die Teilnahme an der Studie einem übermäßigen Risiko ausgesetzt wären. Ein anormaler und klinisch signifikanter Befund, der einen Probanden von der Teilnahme an der Studie ausschließen würde, wird als 12-Kanal-Tracing definiert, das wie folgt interpretiert wird, aber nicht darauf beschränkt ist:
• Vorhofflimmern mit schneller ventrikulärer Frequenz > 120 Schläge pro Minute (bpm);
• anhaltende oder nicht anhaltende ventrikuläre Tachykardie (VT);
• Herzblock zweiten Grades Mobitz Typ II und Herzblock dritten Grades (es sei denn, es wurde ein Schrittmacher oder Defibrillator implantiert);
• QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz nach Fridericias Formel (QTcF) >=500 Millisekunden (ms) bei Probanden mit QRS <120 ms und QTcF >=530 ms bei Probanden mit QRS >=120 ms.
• Zugehörigkeit zu einem Studienzentrum: Studienprüfer, Unterprüfer, Studienkoordinatoren, Mitarbeiter eines Studienprüfers, Unterprüfers oder Studienzentrums oder unmittelbare Familienmitglieder einer der oben genannten Personen, die an der Studie beteiligt sind.