Gerandomiseerde studie ter evaluatie van het effect van Danirixin op neutrofiele extracellulaire vallen (NET's) bij chronische obstructieve longziekte (COPD)

Inclusiecriteria:

• De proefpersoon moet 50 tot en met 75 jaar oud zijn op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Diagnose van COPD met milde tot matige luchtwegobstructie FEV1/FVC-ratio <0,7 en FEV1% voorspeld (pred) >=40% bij screening) gebaseerd op de Quanjer-referentievergelijkingen, met spirometrie uitgevoerd volgens American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Maatschappij (ERS) huidige richtlijnen.
• Verhoogde sputumneutrofielen extracellulaire vallen op basis van screeningsassay voor histon-elastasecomplexen van >0,5 eenheden/milliliter (ml) sputum. Binnen de screeningperiode van 30 dagen kunnen nog twee screeningsmonsters voor analyse worden ingediend als eerdere monsters niet aan de criteria voldoen.
• In staat om ten minste 1 ml sputummonster te produceren tijdens het screeningsbezoek met inductie van vernevelde zoutoplossing.
• Huidige rokers en voormalige rokers met een geschiedenis van het roken van sigaretten van >=10 pakjaren (1 pakjaar=20 gerookte sigaretten per dag gedurende 1 jaar of equivalent). Voormalige rokers worden gedefinieerd als degenen die minstens 6 maanden voorafgaand aan Bezoek 1 gestopt zijn met roken.
• Lichaamsgewicht >=45 kilogram (kg).
• Man of vrouw.
• Een mannelijke proefpersoon moet ermee instemmen anticonceptie te gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste [60 uur, overeenkomend met ongeveer 6 halfwaardetijden (wat de tijd is die nodig is om eventuele teratogene behandelingen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling te elimineren en af ​​te zien van het doneren van sperma). gedurende deze periode.
• Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft en geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) is OF een WOCBP die ermee instemt de anticonceptierichtlijnen te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 60 uur na de laatste behandeling. dosis studiebehandeling.
• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol.

Uitsluitingscriteria:

• Primaire klinische diagnoses van een van de volgende relevante longziekten; astma, sarcoïdose, tuberculose, longfibrose, ernstige bronchiëctasie of longkanker.
• Bekend alfa-1-antitrypsinedeficiëntie.
• Pulsoximetrie <88% in rust bij screening. Onderwerpen moeten worden getest terwijl ze kamerlucht inademen.
• Proefpersonen die langdurig zuurstoftherapie ondergaan (gedefinieerd als >15 uur/dag zuurstofgebruik).
• Instabiele comorbiditeiten (bijv. cardiovasculaire ziekte, actieve maligniteit) die naar de mening van de onderzoeker de proefpersoon ongeschikt zouden maken om aan het onderzoek deel te nemen. Dit omvat elke afwijking die wordt vastgesteld op screeningsbloed of screenings-ECG die naar de mening van de onderzoeker de proefpersoon ongeschikt zou maken voor het onderzoek.
• Geschiedenis van gevoeligheid voor een van de onderzoeksmedicijnen, of componenten daarvan of een geschiedenis van medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker van GSK medical monitor, hun deelname contra-indiceert.
• Huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte, of lever- of galafwijkingen kennen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen).
• Proefpersonen met een bekende of vermoede geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik in de afgelopen 2 jaar.
• Antibioticagebruik gelijktijdig of binnen 28 dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek, inclusief huidig ​​of gepland chronisch gebruik van macrolide-antibiotica tijdens de onderzoeksperiode ter preventie van COPD-exacerbaties. Voorbeelden van chronisch gebruik zijn dagelijks of twee tot drie keer per week gedurende minimaal 3 maanden.
• Systemische immunosuppressieve medicatie, waaronder actuele orale corticosteroïden in een dosis >5 milligram (mg), gelijktijdig of binnen 28 dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek.
• Orale of injecteerbare cytochroom P450 (CYP) 3A4- of Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-substraten met smalle therapeutische index (CYP3A4-substraten omvatten, maar zijn niet beperkt tot, alfentanil, cyclosporine, dihydro-ergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, kinidine, sirolimus, tacrolimus en theofylline; BCRP-substraten omvatten: methotrexaat, mitoxantron, imatinib, irinotecan, lapatinib, rosuvastatine, sulfasalazine, topotecan.
• Huidig ​​gebruik van fosfodiësterase-4-remmers: Roflumilast, Crisaborole en Apremilast.
• Huidig ​​​​gebruik van Raloxifeen.
• Huidig ​​​​gebruik van heparine met laag molecuulgewicht.
• De proefpersoon heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft een onderzoeksproduct ontvangen binnen de volgende periode voorafgaand aan de eerste doseringsdag in het huidige onderzoek: 30 dagen, 5 halfwaardetijden, of tweemaal de duur van het biologische effect van het onderzoeksproduct ( welke langer is).
• Blootstelling aan meer dan vier onderzoeksproducten binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag.
• Proefpersonen met een perifeer bloedneutrofielenaantal < 1,0x10^9/liter (L) bij screening.
• Diagnose van longontsteking (thoraxfoto of computertomografie [CT] bevestigd) binnen de 3 maanden voorafgaand aan de screening.
• Röntgenfoto van de borstkas (posterieur met lateraal) of CT-scan onthult bewijs van een klinisch significante afwijking waarvan niet wordt aangenomen dat deze te wijten is aan de aanwezigheid van COPD (er kunnen historische gegevens tot 1 jaar worden gebruikt).
• Abnormale en klinisch significante 12-afleidingen ECG-bevinding bij screening. De onderzoeker zal de klinische significantie bepalen van elke abnormale ECG-bevinding in relatie tot de medische geschiedenis van de proefpersoon en proefpersonen uitsluiten die een onnodig risico zouden lopen door deel te nemen aan het onderzoek. Een abnormale en klinisch significante bevinding die een proefpersoon zou beletten deel te nemen aan het onderzoek, wordt gedefinieerd als een 12-afleidingentracering die wordt geïnterpreteerd als, maar niet beperkt tot, een van de volgende:
• AF met snelle ventriculaire frequentie > 120 slagen per minuut (bpm);
• Aanhoudende of niet-aanhoudende ventriculaire tachycardie (VT);
• Tweedegraads hartblok Mobitz type II en derdegraads hartblok (tenzij een pacemaker of defibrillator is geïmplanteerd);
• QT-interval gecorrigeerd voor hartslag volgens de formule van Fridericia (QTcF) >=500 milliseconde (msec) bij proefpersonen met QRS <120 msec en QTcF >=530 msec bij proefpersonen met QRS >=120 msec.
• Affiliatie met een onderzoekslocatie: onderzoeksonderzoekers, subonderzoekers, studiecoördinatoren, werknemers van een onderzoeksonderzoeker, subonderzoeker of studielocatie, of naaste familieleden van een van de bovenstaande personen die betrokken zijn bij de studie.