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Cellules CD19/22 CAR T (AUTO3) pour le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B (LAL) (AMELIA)

11 janvier 2021 mis à jour par: Autolus Limited

Une étude de phase I/II à un seul bras, ouverte, multicentrique, évaluant l'innocuité et l'activité clinique d'AUTO3, un traitement CAR T Cell ciblant CD19 et CD22 chez des patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de lymphoblastique aigu à cellules B récidivant ou réfractaire Leucémie

Le but de cette étude est de tester l'innocuité et l'efficacité d'AUTO3, un traitement cellulaire CAR T ciblant CD19 et CD22 chez des patients pédiatriques ou jeunes adultes atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B en rechute ou réfractaire.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

L'étude comprendra 2 phases, une phase I ou phase d'escalade de dose et une phase II ou phase d'expansion. Les patients pédiatriques ou jeunes adultes atteints de LAL à cellules B récidivante ou réfractaire seront inscrits aux deux phases de l'étude. Les patients éligibles subiront une leucaphérèse afin de récolter les lymphocytes T, qui sont le matériau de départ pour la fabrication du produit CAR T autologue AUTO3 qui est un produit de lymphocytes CAR T à double ciblage CD19 et CD22. Après un préconditionnement par un schéma chimiothérapeutique, le patient recevra AUTO3 par voie intraveineuse en dose unique ou fractionnée et entrera ensuite dans une période de suivi de 24 mois.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

23

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Royaume-Uni
      • London, Royaume-Uni
        • University College London Hospitals Nhs Foundation Trust
      • London, Royaume-Uni
        • Great Ormond Street Hospital For Children NHS Foundation Trust
      • Manchester, Royaume-Uni
        • Royal Manchester Children's Hospital

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

1 an à 24 ans (ADULTE, ENFANT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critères d'inclusion clés :

  1. Patients masculins ou féminins âgés de 1 à 24 ans présentant une LAL de lignée B récidivante/réfractaire à haut risque, ET :

    1. Toute rechute de la moelle osseuse (BM) ou du système nerveux central (SNC) avec une maladie de BM détectable après une allogreffe de cellules souches (SCT) et doit être ≥ 6 mois à partir de la SCT au moment de la perfusion d'AUTO3 ; OU,
    2. RH première rechute ; OU,
    3. Patients à risque standard de rechute avec cytogénétique HR ; OU,
    4. Deuxième rechute ou plus ; OU,
    5. BM maladie résiduelle minimale (MRM) ≥10-³ avant le SCT prévu ; OU,

    6. Toute rechute sous traitement chez les patients âgés de 16 à 24 ans.

      (Phase II uniquement - Critères en plus de ceux décrits ci-dessus :)

    7. Maladie primaire réfractaire ; OU,
    8. Les patients atteints de LAL à chromosome Philadelphie positif sont éligibles s'ils sont intolérants ou ont échoué à 2 lignes de traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI), ou si le traitement par TKI est contre-indiqué ; OU,
    9. Rechute isolée du SNC mais avec une maladie ≤ CNS de grade 2 au moment de l'inscription.
  2. Documentation de l'expression de CD19 et/ou de CD22 sur les blastes leucémiques dans le BM, le sang périphérique ou le liquide céphalo-rachidien dans les 3 mois suivant le dépistage.
  3. Maladie détectable dans le BM à un niveau ≥10-⁴ (Phase I uniquement).
  4. Nombre absolu de lymphocytes ≥0,5 x 10⁹/L.
  5. Fonction rénale, hépatique, pulmonaire et cardiaque adéquate.
  6. Score de Karnofsky (âge ≥ 10 ans) ou Lansky (âge < 10 ans) ≥ 50 %.
  7. Volonté et capable de donner un consentement écrit et éclairé à l'étude en cours (patient et/ou parent ou tuteur légal).

Critère d'exclusion:

  1. Rechute extra-médullaire isolée.
  2. Implication active du SNC dans la LAL (grade 3 du SNC selon les directives du National Comprehensive Cancer Network).
  3. Maladie bactérienne ou virale infectieuse active nécessitant des antimicrobiens IV pour le traitement.
  4. Femelles gestantes ou allaitantes.
  5. Femmes en âge de procréer et participants masculins post-pubères qui ne souhaitent pas utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant une période d'un an après la perfusion d'AUTO3.
  6. Incapacité à tolérer la leucaphérèse.
  7. Traitement antérieur ciblé CD19 ou CD22 avec une toxicité de grade 4 ou un syndrome de libération de cytokines (SRC) de grade ≥ réfractaire de grade 3 ou une toxicité sur le SNC liée au médicament de grade ≥ 3.
  8. Trouble neurologique important préexistant.
  9. Patients ayant subi une greffe de cellules souches uniquement : maladie aiguë du greffon contre l'hôte (GVHD) active significative ou GVHD chronique modérée/sévère nécessitant des stéroïdes systémiques ou un autre immunosuppresseur dans les 4 semaines suivant l'inscription.

  10. Les médicaments suivants sont exclus :

    1. Stéroïdes : les doses thérapeutiques de stéroïdes doivent être arrêtées > 72 heures avant la perfusion d'AUTO3 et la leucaphérèse. Cependant, des doses physiologiques de remplacement de stéroïdes sont autorisées : <12 mg/m2/jour d'hydrocortisone ou équivalent.
    2. Thérapie cellulaire allogénique : Toute perfusion de lymphocytes de donneur doit être terminée > 6 semaines avant la perfusion d'AUTO3.
    3. Traitements de la maladie du greffon contre l'hôte : tout médicament utilisé pour la GVHD doit être arrêté > 4 semaines avant la perfusion d'AUTO3.
    4. Chimiothérapie : doit être arrêtée 1 semaine avant la leucaphérèse et 2 jours avant le début de la chimiothérapie de préconditionnement.
  11. Allergie connue à l'albumine, au diméthylsulfoxyde, au cyclophosphamide ou à la fludarabine.

Pour AUTO3 Infusion : les patients répondant à l'un des critères d'exclusion suivants ne seront pas traités par AUTO3 ou le traitement sera retardé jusqu'à ce qu'ils ne répondent plus à ces critères :

  1. Infection intercurrente sévère.
  2. Besoin d'oxygène supplémentaire.
  3. Receveurs d'une allogreffe présentant une GVHD aiguë significative active de grade global ≥ II ou une GVHD chronique modérée/sévère nécessitant des stéroïdes systémiques.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: AUTO3
Patients pédiatriques atteints de LAL à cellules B récidivante ou réfractaire
Biologique: AUTO3 (cellules CD19/22 CAR T
Après un préconditionnement avec une chimiothérapie (cyclophosphamide et fludarabine), les patients seront traités avec 1 à 5,0 x 10⁶/kg de lymphocytes T positifs au récepteur d'antigène chimérique (CAR) CD19/CD22 en dose unique ou fractionnée.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de patients présentant des toxicités de grade 3 à 5 survenant au cours de la période de toxicité limitant la dose (DLT) de la perfusion d'AUTO3
Délai: Dans les 30 jours (+/- 3 jours) après la dernière dose d'AUTO3.
Dans les 30 jours (+/- 3 jours) après la dernière dose d'AUTO3.
Nombre de patients présentant une toxicité limitant la dose (DLT) d'AUTO3
Délai: Dans les 30 jours (+/- 3 jours) après la dernière dose d'AUTO3.
Le DLT a été défini comme i) tout nouvel événement indésirable (EI) non hématologique de grade 3 ou de toxicité supérieure à l'aide du NCI CTCAE (version 5.0), qui était probablement ou définitivement lié au traitement AUTO3, survenu au cours de la période d'évaluation du DLT, et qui n'a pas réussi à passer au grade 2 ou mieux dans les 14 jours, malgré les mesures de soutien appropriées ; ii) syndrome de libération de cytokines (SRC) de grade 4 ou neurotoxicité, œdème cérébral ou neurotoxicité de grade 3 (y compris œdème cérébral) qui a duré > 72 heures ; iii) Coagulation intravasculaire disséminée de grade >3 ; iv) réaction à la perfusion de grade >2 ; v) Tout autre événement mortel (Grade 5) ou événement menaçant le pronostic vital (Grade 4) qui ne pouvait pas être géré avec des mesures de soutien conventionnelles ou qui, de l'avis du Comité d'évaluation de l'innocuité (SEC), a nécessité une réduction de la dose ou une autre modification du traitement à l'essai pour éviter un risque similaire chez les futurs patients.
Dans les 30 jours (+/- 3 jours) après la dernière dose d'AUTO3.
Nombre de patients obtenant une rémission morphologique (réponse complète (RC) ou réponse complète avec récupération incomplète du nombre (CRi) et maladie résiduelle minimale (MRM) - réponse négative dans la moelle osseuse (PCR)).
Délai: Dans les 30 jours (+/- 3 jours) après la perfusion d'AUTO3
Les évaluations de la réponse morphologique étaient basées sur les critères de réponse pour ALL selon la version 2.2014 des directives du NCCN. Un statut minimal de maladie résiduelle négative a été atteint si le MRD était <10 ^ -4 (0,01 %) par amplification par PCR des réarrangements individuels des gènes Ig et/ou test de MRD par cytométrie en flux.
Dans les 30 jours (+/- 3 jours) après la perfusion d'AUTO3

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Faisabilité de générer AUTO3 : nombre de cellules de patients fabriquées avec succès en proportion du nombre de patients subissant une leucaphérèse
Délai: Jusqu'à 8 semaines après la leucaphérèse
La faisabilité de la génération du produit a été examinée en évaluant le nombre d'AUTO3 fabriqués avec succès en tant que fraction du nombre de patients subissant une leucaphérèse (tous les patients dépistés).
Jusqu'à 8 semaines après la leucaphérèse
Survie sans événement (EFS) par analyse morphologique
Délai: Jusqu'à 2 ans
Délai entre la date de la première perfusion d'AUTO3 et le premier échec du traitement (défini comme l'absence de RC/RCi après la perfusion d'AUTO3/aucune réponse), rechute morphologique ou décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité.
Jusqu'à 2 ans
Nombre de patients avec rechute CD19 et/ou CD22 négatif
Délai: Jusqu'à 2 ans
Jusqu'à 2 ans
Survie sans rechute (RFS) par analyse morphologique
Délai: Jusqu'à 2 ans
Temps écoulé entre la première atteinte d'une RC/RCi morphologique après le traitement AUTO3 et la première rechute morphologique ou le décès, quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité.
Jusqu'à 2 ans
Survie globale (OS)
Délai: Jusqu'à 2 ans après que le dernier patient a été perfusé
Calculé à partir de la date du traitement AUTO3 jusqu'à la date du décès à tout moment après la perfusion d'AUTO3. Les patients non décédés ont été censurés à la date du dernier contact.
Jusqu'à 2 ans après que le dernier patient a été perfusé
Expansion d'AUTO3 après le transfert adoptif
Délai: Jusqu'à 2 ans
L'expansion d'AUTO3 a été mesurée comme le pic médian (Cmax) des niveaux de transgène dans le sang périphérique après la perfusion d'AUTO3
Jusqu'à 2 ans
Persistance d'AUTO3 après un transfert adoptif
Délai: Jusqu'à 2 ans

La persistance d'AUTO3 a été mesurée par amplification en chaîne par polymérase quantitative (qPCR) et/ou cytométrie en flux à différents moments dans le sang périphérique et la moelle osseuse.

La persistance a été définie comme le moment en jours de la dernière cellule CAR T détectable par qPCR ou de la dernière évaluation si zéro copie par μg d'ADN (selon la dernière éventualité) avant la rechute morphologique (Tlast).
Jusqu'à 2 ans
Durée de l'aplasie des cellules B
Délai: Jusqu'à 2 ans
Épuisement des lymphocytes B circulants évalué par cytométrie en flux à différents moments dans le sang périphérique
Jusqu'à 2 ans

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Autolus Limited

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (RÉEL)

26 juin 2017

Achèvement primaire (RÉEL)

18 mai 2020

Achèvement de l'étude (RÉEL)

18 mai 2020

Dates d'inscription aux études

Première soumission

11 septembre 2017

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

18 septembre 2017

Première publication (RÉEL)

21 septembre 2017

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

1 février 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

11 janvier 2021

Dernière vérification

1 janvier 2021

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • AUTO3-PA1
  • 2016-004680-39 (EUDRACT_NUMBER)

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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