Danazol à faible dose pour le traitement des maladies liées aux télomères

La maladie des télomères est causée par une attrition accélérée des télomères et entraîne un dysfonctionnement de plusieurs organes. Les télomères sont des répétitions nucléotidiques d'ADN non codant à l'extrémité des chromosomes qui fonctionnent comme des coiffes protectrices pour empêcher l'érosion de l'ADN génomique pendant la division cellulaire et pour protéger les chromosomes de la reconnaissance en tant qu'ADN simple brin. L'ADN télomérique est allongé par le complexe télomérase, qui est composé d'une sous-unité catalytique de transcriptase inverse (codée par TERT), d'une matrice d'ARN (codée par TERC) et de protéines associées.

L'activité de la télomérase est cruciale pour maintenir la longueur des télomères dans les cellules à capacité proliférative élevée, telles que les cellules souches hématopoïétiques (CSH) et les lymphocytes. La présentation des téloméropathies peut varier de l'anémie aplasique sévère (AAS) et de la dyskératose congénitale (DKC) au début de l'enfance, à la fibrose pulmonaire ou hépatique plus tard dans la vie. Il n'y a pas de norme de soins pour le traitement de la maladie des télomères.

Des preuves considérables suggèrent que les hormones sexuelles régulent la télomérase. Calado et al. ont démontré que les lymphocytes humains et les cellules hématopoïétiques CD34+ régulent à la fois l'expression du gène TERT et l'activité enzymatique de la télomérase en réponse aux androgènes in vitro. Une étude de cohorte observationnelle récente a démontré une réponse hématologique chez 14 des 16 patients pédiatriques atteints de DKC traités avec des androgènes. Dans un essai prospectif de notre branche, Townsley et al ont démontré que les patients atteints de maladies des télomères qui ont été traités avec l'hormone sexuelle synthétique danazol ont montré un allongement des télomères et une réponse hématologique a été observée chez 79 % des patients après seulement trois mois de traitement. Cette étude a utilisé la dose la plus élevée de danazol, 800 mg par jour, et des effets indésirables connus, tels que des taux élevés d'enzymes hépatiques et des crampes musculaires, sont survenus chez 41 % et 33 % des patients, respectivement. Dans l'ensemble, le traitement a été bien toléré, mais certains patients ont nécessité une réduction de la dose. Après l'inscription de 27 patients, l'étude a été interrompue prématurément, car l'attrition des télomères a été réduite chez les 12 patients qui pouvaient être évalués pour le critère d'évaluation principal. En raison de la puissance limitée, nous n'avons pas été en mesure de tirer des conclusions définitives concernant l'effet clinique supplémentaire du danazol, mais une stabilisation ou une amélioration ont été observées dans quelques cas dans d'autres fonctions organiques, mesurées par DLCO pour la fibrose pulmonaire et Fibroscan pour la cirrhose.

Nous proposons maintenant une étude de phase II conçue pour déterminer l'efficacité du danazol à faible dose dans la diminution du taux d'attrition des télomères chez les sujets ayant une courte longueur de télomères ajustée à l'âge. L'objectif secondaire est de déterminer l'effet clinique de cette thérapie dans les affections liées aux télomères courts, y compris les cytopénies, la fibrose pulmonaire et/ou la fibrose hépatique.