Pieniannoksinen danatsoli telomeeriin liittyvien sairauksien hoitoon
Tausta:
DNA on kehon rakenne. Se sisältää tietoa kehon kehittymisestä ja toiminnasta. Telomeerejä löytyy DNA:n kromosomien päistä. Jotkut ihmiset, joilla on lyhyet telomeerit tai muut geenimuutokset, voivat kehittää luuytimen, keuhkojen ja maksan sairauksia. Tutkijat haluavat nähdä, voivatko danatsolihormoniannokset auttaa.
Tavoite:
Pieniannoksisen danatsolin turvallisuuden ja vaikutuksen tutkiminen.
Kelpoisuus:
3-vuotiaat ja sitä vanhemmat ihmiset, joilla on telomeerisairaus ja joilla on joko hyvin lyhyet telomeerit ja tietty geenimuutos. Heillä on myös oltava merkkejä aplastisesta anemiasta, keuhko- tai maksasairaudesta.
Design:
Osallistujat seulotaan toisessa protokollassa.
Osallistujilla on:
- Lääketieteellinen historia
- Fyysinen koe
- Verikokeet
Keuhkojen tutkimus. He hengittävät laitteeseen, joka tallentaa sisään- ja uloshengitetyn ilman määrän ja nopeuden tietyn ajanjakson aikana.
6 minuutin kävelytesti.
- Vatsan ultraääni ja maksan skannaus. Nämä testit käyttävät ääniaaltoja maksan fibroosin mittaamiseen.
Joillakin osallistujilla on:
- Raskaustesti
- Pieni näyte maksasta poistettu
- Luuydinbiopsia. Luu puututaan ja pieni neula ottaa näytteen ytimestä.
Kaikille osallistujille tarkistetaan hormonitasot.
Kaikki lapset osallistuvat lasten endokrinologin vastaanotolle. Lapset saattavat tarvita käsiröntgenkuvauksen.
Seuraamme potilaita 6 kuukautta ennen danatsolin aloittamista.
Osallistujat ottavat danatsolia suun kautta kahdesti päivässä 1 vuoden ajan.
Osallistujien on palattava klinikalle 6 kuukauden ja 12 kuukauden iässä danatsolihoidon aikana ja 6 kuukauden kuluttua sen lopettamisesta. Heille tehdään veri- ja virtsakokeet, keuhkotutkimus, vatsan ultraääni ja maksan skannaus.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Telomeerisairaus johtuu telomeerien nopeutuneesta kulumisesta ja aiheuttaa useiden elinten toimintahäiriöitä. Telomeerit ovat ei-koodaavan DNA:n nukleotiditoistoja kromosomien päässä, jotka toimivat suojaavina kansina estämään genomisen DNA:n eroosiota solun jakautumisen aikana ja suojaamaan kromosomeja tunnistamiselta yksijuosteiseksi DNA:ksi. Telomeeristä DNA:ta pidentää telomeraasikompleksi, joka koostuu käänteistranskriptaasin katalyyttisestä alayksiköstä (koodaa TERT), RNA-templaatista (koodaa TERC) ja siihen liittyvistä proteiineista.
Telomeraasiaktiivisuus on ratkaisevan tärkeää telomeerin pituuden ylläpitämisessä soluissa, joilla on korkea proliferaatiokyky, kuten hematopoieettisissa kantasoluissa (HSC) ja lymfosyyteissä. Telomeropatioiden esiintyminen voi vaihdella vaikeasta aplastisesta anemiasta (SAA) ja synnynnäisestä dyskeratoosista (DKC) varhaisessa lapsuudessa keuhko- tai maksafibroosiin myöhemmässä elämässä. Telomeerisairauden hoidossa ei ole standardia hoitoa.
Huomattavat todisteet viittaavat siihen, että sukupuolihormonit säätelevät telomeraasia. Calado et ai. osoittivat, että ihmisen lymfosyytit ja CD34+-hematopoieettiset solut säätelevät sekä TERT-geenin ilmentymistä että telomeraasientsymaattista aktiivisuutta vasteena androgeeneille in vitro. Äskettäinen havainnollinen kohorttitutkimus osoitti hematologisen vasteen 14:llä 16:sta DKC-potilaasta, joita hoidettiin androgeeneilla. Osastomme tulevassa tutkimuksessa Townsley ym. osoittivat, että telomeerisairauksia sairastavilla potilailla, joita hoidettiin synteettisellä sukupuolihormonilla danatsolilla, havaittiin telomeerien pidentymistä ja hematologinen vaste havaittiin 79 %:lla potilaista vain kolmen kuukauden hoidon jälkeen. Tässä tutkimuksessa käytettiin suurinta danatsoliannosta, 800 mg päivässä, ja tunnettuja haittavaikutuksia, kuten kohonneet maksaentsyymitasot ja lihaskrampit, esiintyi 41 %:lla ja 33 %:lla potilaista. Kaiken kaikkiaan hoito oli hyvin siedetty, mutta jotkut potilaat tarvitsivat annoksen pienentämistä. Kun mukaan otettiin 27 potilasta, tutkimus keskeytettiin varhain, koska telomeerien kuluminen väheni kaikilla 12 potilaalla, jotka voitiin arvioida ensisijaisen päätepisteen suhteen. Rajoitetun tehon vuoksi emme pystyneet tekemään lopullisia johtopäätöksiä danatsolin kliinisestä lisävaikutuksesta, mutta joissakin tapauksissa havaittiin stabiloitumista tai paranemista muiden elinten toiminnassa mitattuna DLCO:lla keuhkofibroosin ja Fibroscanilla kirroosin osalta.
Ehdotamme nyt vaiheen II tutkimusta, jonka tarkoituksena on määrittää pienen danatsolin tehokkuus telomeerien kulumisnopeuden vähentämisessä henkilöillä, joilla on lyhyt iän mukaan sovitettu telomeeripituus. Toissijainen tavoite on määrittää tämän hoidon kliininen vaikutus olosuhteissa, jotka liittyvät lyhyisiin telomeereihin, mukaan lukien sytopenia(t), keuhkofibroosi ja/tai maksafibroosi.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
- Ikäsovitettu telomeeripituus on pienempi tai yhtä suuri kuin ensimmäinen prosenttipiste flow-FISH-menetelmällä. Potilailla, joilla on tunnettu patogeeninen tai todennäköinen patogeeninen mutaatio telomeerien ylläpitogeenissä, iän mukaan sovitettu telomeeripituus, joka on pienempi tai yhtä suuri kuin 10. persentiili, riittää.
- Mutaatio telomeerien ylläpitogeeneissä (TERT, TERC, DKC1, TINF2, NHP2, NOP10, WRAP53, TERF2, PARN, RTEL1, ACD, CTC1, USB1) testattu CLIA (tai kansainvälinen vastaava) sertifioidussa laboratoriossa
- Ikä yli tai yhtä suuri kuin 3 vuotta
Paino suurempi tai yhtä suuri kuin 12 kg
JA
Vähintään yksi seuraavista kriteereistä:
- Anemia, jonka hemoglobiini on pienempi tai yhtä suuri kuin 10 g/dl ilman punasolusiirtoa
- Trombosytopenia, jonka verihiutaleiden määrä on pienempi tai yhtä suuri kuin 50 000/mikrolitra ilman verensiirtoa
- Neutropenia, jonka absoluuttinen neutrofiilien määrä on pienempi tai yhtä suuri kuin 1 000/mikrolitra
TAI
Keuhkofibroosi, joka on diagnosoitu joko keuhkobiopsialla tai rintakehän tietokonetomografialla American Thoracic Societyn ja European Respiratory Societyn ohjeiden mukaisesti.
TAI
- Maksafibroosi, joka on diagnosoitu ohimenevällä elastografialla Fibroscan-arvolla yli 10 kpa tai US-todiste maksakirroosista tai splenomegaliasta tai transjugulaarinen maksabiopsia, joka osoittaa fibroosin.
POISTAMISKRITEERIT:
- Potilaat, jotka saavat androgeenihormoneja testosteronin tai suuren annoksen estrogeenia (estradiolia 0,5 mg/vrk tai enemmän) 12 kuukauden ajan ennen ilmoittautumista
- Potilaat, joilla on aktiivinen tromboosi tai tromboembolinen sairaus ja joilla on ollut tällaisia tapahtumia, diagnosoimaton epänormaali sukupuolielinten verenvuoto, porfyria, androgeeniriippuvainen kasvain tai eturauhasen liikakasvu
- Potilaat, joilla on keuhkofibroosi ja jotka saavat antifibroottista lääkehoitoa, kuten pirfenidonia tai nintedanibia, elleivät ole pysyneet antifibroottisilla lääkkeillä vähintään 6 kuukauden ajan ennen danatsolin käytön aloittamista, kuten PFT-tutkimukset osoittavat.
- Potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti B tai C
- Potilaat, joille on tehty luuydinsiirto
- Potilas, jolla on muita perinnöllisiä luuytimen vajaatoiminnan oireyhtymiä, kuten Fanconi-anemia tai Diamond Blackfan-anemia
- Potilaat, joilla on infektioita, jotka eivät reagoi riittävästi asianmukaiseen hoitoon
- Nykyinen raskaus tai haluttomuus ottaa oraalisia ehkäisymenetelmiä tai käyttää ehkäisymenetelmiä tai harjoittaa pidättymistä raskaudesta pidättäytymiseksi, jos olet hedelmällisessä iässä tutkimuksen aikana
- Imettävillä naisilla mahdollisten haitallisten vaikutusten vuoksi imettävälle lapselle
- Syöpää sairastavat potilaat, jotka saavat aktiivisesti systeemistä kemoterapeuttista hoitoa tai jotka käyttävät lääkkeitä, joilla on hematologisia vaikutuksia
- Potilaat, joilla on dekompensoitunut maksasairaus, mukaan lukien jatkuva askites, enkefalopatia, suonikohjujen verenvuoto tai MELD-pistemäärä 10 tai enemmän
- Kyvyttömyys ymmärtää tutkimuksen tutkivaa luonnetta tai antaa tietoon perustuva suostumus tai ilman laillisesti valtuutettua edustajaa tai korviketta, joka voi antaa tietoisen suostumuksen
- Kyvyttömyys niellä kapselia
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Crossover-tehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Active Comparator: 200 mg käsivarsi
100 mg kahdesti päivässä
|
Aikuiset: 200 mg/vrk vs. 400 mg/vrk. Lapset: 4 mg/kg/vrk jaettuna kahdesti vuorokaudessa olevaan annokseen (enintään 400 mg/vrk) 6 kuukauden ajan tai 2 mg/kg/vrk jaettuna kahdesti vuorokaudessa (enintään 200 mg päivässä) 6 kuukautta.
|
|
Active Comparator: 400 mg käsivarsi
200 mg kahdesti päivässä
|
Aikuiset: 200 mg/vrk vs. 400 mg/vrk. Lapset: 4 mg/kg/vrk jaettuna kahdesti vuorokaudessa olevaan annokseen (enintään 400 mg/vrk) 6 kuukauden ajan tai 2 mg/kg/vrk jaettuna kahdesti vuorokaudessa (enintään 200 mg päivässä) 6 kuukautta.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Telomeerien kulumisnopeuden vähentäminen
Aikaikkuna: Yli 6 kuukautta
|
Telomeerien kulumisasteen aleneminen (telomeerien kulumisnopeus laski 50 % verrattuna lähtötasoon)
|
Yli 6 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Lyhyen danatsolin käyttöön liittyvät toksisuudet
Aikaikkuna: 12 kuukauden hoidon aikana
|
12 kuukauden hoidon aikana
|
|
Keuhkojen toimintatestien eteneminen
Aikaikkuna: 6 ja 12 kuukauden hoidon jälkeen
|
6 ja 12 kuukauden hoidon jälkeen
|
|
Fibroscanin ja ohimenevän elastografian eteneminen ARFI:lla
Aikaikkuna: 6 ja 12 kuukauden hoidon jälkeen
|
6 ja 12 kuukauden hoidon jälkeen
|
|
Hematologinen vaste
Aikaikkuna: 6 ja 12 kuukauden hoidon jälkeen
|
6 ja 12 kuukauden hoidon jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Emma M Groarke, M.D., National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Calado RT, Yewdell WT, Wilkerson KL, Regal JA, Kajigaya S, Stratakis CA, Young NS. Sex hormones, acting on the TERT gene, increase telomerase activity in human primary hematopoietic cells. Blood. 2009 Sep 10;114(11):2236-43. doi: 10.1182/blood-2008-09-178871. Epub 2009 Jun 26.
- Townsley DM, Dumitriu B, Liu D, Biancotto A, Weinstein B, Chen C, Hardy N, Mihalek AD, Lingala S, Kim YJ, Yao J, Jones E, Gochuico BR, Heller T, Wu CO, Calado RT, Scheinberg P, Young NS. Danazol Treatment for Telomere Diseases. N Engl J Med. 2016 May 19;374(20):1922-31. doi: 10.1056/NEJMoa1515319.
- Khincha PP, Wentzensen IM, Giri N, Alter BP, Savage SA. Response to androgen therapy in patients with dyskeratosis congenita. Br J Haematol. 2014 May;165(3):349-57. doi: 10.1111/bjh.12748. Epub 2014 Feb 12.
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Luuytimen vajaatoiminnan häiriöt
- Patologiset prosessit
- Hengityselinten sairaudet
- Ruoansulatuskanavan sairaudet
- Keuhkosairaudet
- Hematologiset sairaudet
- Maksasairaudet
- Luuydinsairaudet
- Keuhkosairaudet, interstitiaalinen
- Anemia
- Fibroosi
- Patologiset tilat, merkit ja oireet
- Hemic- ja imusuutteet
- Keuhkofibroosi
- Maksakirroosi
- Anemia, Aplastinen
- Polisykliset yhdisteet
- Raskaat
- Raskaat
- Steroidit
- Sulatettu rengasyhdisteet
- Danatsoli
Muut tutkimustunnusnumerot
- 180004
- 18-H-0004
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .
Kliiniset tutkimukset Danatsoli
-
Lumara Health, Inc.Valmis