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Sélumétinib et azacitidine dans les cancers du sang chroniques à haut risque

19 décembre 2025 mis à jour par: University of Chicago

Étude de phase I sur l'inhibiteur de MEK, le sélumétinib, en association avec l'azacitidine chez des patients atteints de néoplasie myéloïde chronique à haut risque : SMD, SMD/SMP et myélofibrose

Il s'agit d'une étude de phase I, en ouvert, à doses croissantes visant à déterminer la DMT du sélumétinib lorsqu'il est associé à la dose standard d'azacitidine. Le traitement commencera dans les 28 jours suivant les procédures de dépistage. Le traitement se poursuivra indéfiniment, à condition que le patient continue à en retirer des bénéfices. Un patient sera retiré de l'étude pour des raisons décrites en détail dans la section 3.12, y compris la progression de la maladie, une toxicité inacceptable, une maladie intercurrente, le retrait du consentement ou à la discrétion de l'investigateur. Les patients seront suivis pendant 12 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude, jusqu'à ce que toute toxicité liée au traitement à l'étude se soit stabilisée, ou jusqu'au décès. La durée totale de l'étude devrait être d'environ 24 mois.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Il s'agit d'une étude de phase I, en ouvert, à doses croissantes visant à déterminer la DMT du sélumétinib lorsqu'il est associé à la dose standard d'azacitidine. Aux fins de l'évaluation DLT, les sujets seront stratifiés en 2 cohortes - la cohorte A comprendra des sujets atteints de SMD et de MDS/MPN ; la cohorte B comprendra des sujets atteints de myélofibrose. L'escalade de dose se déroulera indépendamment dans chacune de ces cohortes. La détermination du MTD se fera donc également indépendamment au sein de chaque cohorte. Trois niveaux de dose de sélumétinib sont prévus pour évaluation. L'escalade de dose suivra une conception d'étude 3+3. Les patients seront recrutés de manière séquentielle et stratifiés en fonction du type de maladie, comme indiqué ci-dessus. Un niveau de dose accru ne sera ouvert à l'accumulation qu'une fois qu'au moins 3 patients auront été traités à la dose inférieure, suivis pendant la période d'observation DLT définie (28 jours, voir la section 2.8 ci-dessous), et que le niveau de dose inférieur a été jugé sûr.

L'algorithme d'escalade de dose 3+3 se déroulera comme suit :

  1. Si 0/3 des patients développent une DLT à un niveau de dose, passez au niveau de dose suivant.

  2. Si 1/3 des patients développent une DLT à un niveau de dose, recrutez 3 patients supplémentaires à ce niveau de dose.

    1. À ce niveau de dose, si 1 patient sur 6 développe une DLT, passez au niveau de dose suivant.
    2. Si ≥ 2/6 patients développent une DLT, ce niveau de dose sera considéré comme trop toxique.
  3. Si 2-3/3 patients développent un DLT à un niveau de dose, ce niveau de dose sera déterminé comme étant trop toxique.

  4. Six patients seront traités au MTD.

    1. Si l'étude progresse vers le niveau de dose 3 avec 0/3 des patients présentant une DLT, 3 patients supplémentaires seront recrutés à ce niveau de dose pour obtenir des informations supplémentaires concernant la toxicité.
    2. Si un niveau de dose est déterminé comme étant trop toxique et que le niveau de dose inférieur suivant n'incluait que 3 patients, 3 patients supplémentaires seront traités au niveau de dose inférieur pour confirmer la tolérance.
  5. Si aucun patient n'a de DLT signalé au niveau de dose 3, celui-ci sera défini comme le MTD et la dose ne sera pas augmentée au-dessus de ce niveau.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

18

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

Tous les critères suivants doivent être remplis :

  • Âge supérieur ou égal à 18 ans

  • Confirmation histologique de l'un des éléments suivants :

    une. MDS remplissant tous les critères ci-dessous : i. Système international de notation pronostique (IPSS) MDS à risque intermédiaire-2 ou élevé ; ou Système de notation pronostique international révisé (IPSS-R) MDS à risque intermédiaire, élevé ou très élevé ii. - maladie en rechute/réfractaire iii. Nécessitant un traitement basé sur la présence d'une ou plusieurs cytopénies (Hb < 10 g/dL et/ou dépendance à la transfusion de globules rouges, plaquettes - < 50 000/μL ou ANC < 1 000/μL) ou excès de blastes (≥ 5 % dans la sang ou moelle osseuse).

    b. MDS/MPN tel que défini par les critères de l'OMS, y compris CMML, CML atypique et MDS/MPN-Inclassifiable remplissant les critères énumérés ci-dessous i. maladie en rechute/réfractaire ii. Nécessitant un traitement basé sur la présence d'une ou plusieurs cytopénies (Hb < 10 g/dL et/ou dépendance à la transfusion de globules rouges, plaquettes < 50 000/μL ou ANC < 1 000/μL), excès de blastes (≥ 5 % dans le sang périphérique ou moelle osseuse), ou splénomégalie palpable iii. ou sous-ensembles non traités précédemment (par exemple, LMC atypique, MDS/MPN inclassable) nécessitant un traitement tel que défini ci-dessus et pour lesquels aucun traitement approuvé n'existe.

    c. Myélofibrose, y compris myélofibrose primaire, myélofibrose post-polycythémie vraie ou myélofibrose post-thrombocytémie essentielle répondant aux critères énumérés ci-dessous : i. Maladie à risque intermédiaire-2 ou élevé selon la classification DIPSS (Dynamic International Prognostic Scoring System) ii. réfractaire ou intolérant au traitement par inhibiteur de JAK, ou jugé - inéligible au traitement par ruxolitinib en raison de cytopénies préexistantes (thrombocytopénie <50 000/uL, anémie hémoglobine <9g/dL ou dépendance à la transfusion de globules rouges). ou plus de cytopénies (Hb < 10 g/dL et/ou dépendance à la transfusion de globules rouges, plaquettes < 50 000/μL ou ANC < 1 000/μL), excès de blastes (≥ 5 % dans le sang périphérique ou la moelle osseuse) ou splénomégalie palpable

  • Aucun antécédent d'exposition antérieure à un inhibiteur de MEK
  • Statut de performance ECOG ≤ 2
  • Fonction rénale adéquate, définie par une créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou une clairance de la créatinine > 30 mL/min selon l'équation de Cockroft-Gault : (140 - Âge) x (poids en kg) x (0,85 si femme) / 72 x créatinine sérique
  • Fonction hépatique adéquate, définie par la bilirubine conjuguée ≤ 2 x LSN ainsi que l'aspartate transaminase (AST) et l'alanine aminotransaminase (ALT) ≤ 3 x LSN
  • Les patients doivent être à au moins 2 semaines d'une intervention chirurgicale majeure, d'une radiothérapie, d'une participation à d'autres essais expérimentaux et doivent s'être remis des toxicités cliniquement significatives de ces traitements antérieurs
  • Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 2 semaines précédant l'inscription
  • Les patients féminins et masculins doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant l'étude et pendant au moins 6 mois par la suite
  • Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

Les patients sont exclus si l'un des éléments suivants est présent :

  • Réception de toute thérapie anticancéreuse dans les 14 jours précédant l'entrée à l'étude, à l'exception de l'hydroxyurée. Si cliniquement indiqué afin de maintenir WBC <30 000/uL, l'hydroxyurée peut être poursuivie pendant le premier cycle.
  • Malignité active concomitante, à l'exception du cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau à un stade précoce

  • Affections cardiaques actives, y compris l'un des éléments suivants :

    1. Hypertension non contrôlée (TA > 150/95 mmHg malgré un traitement médical)
    2. Syndrome coronarien aigu dans les 6 mois précédant le début du traitement
    3. Angine de poitrine non contrôlée malgré un traitement médical
    4. Insuffisance cardiaque symptomatique (NYHA classe II-IV malgré un traitement médical)
    5. EF LV de base < 50 % mesuré par échocardiographie ou MUGA scan
    6. Cardiopathie valvulaire sévère
    7. Fibrillation auriculaire avec fréquence ventriculaire > 100 bpm à l'électrocardiogramme au repos.

  • Conditions ophtalmologiques, y compris l'un des éléments suivants :

    1. Antécédents actuels ou passés de rétinopathie séreuse centrale
    2. Antécédents actuels ou passés d'occlusion veineuse rétinienne
    3. Pression intraoculaire (PIO) > 21 mmHg ou glaucome non contrôlé
  • Toute maladie concomitante non contrôlée qui, de l'avis des enquêteurs ou du médecin traitant, peut exposer le patient à un risque d'annulation, y compris, mais sans s'y limiter, une infection active, une maladie cardiaque ou pulmonaire symptomatique, une arythmie ventriculaire ou une maladie psychiatrique.
  • Patientes enceintes ou allaitantes

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Azacitidine et sélumétinib
Les sujets recevront de l'azacitidine par voie sous-cutanée les jours 1 à 7. Le sélumétinib sera administré les jours 8 à 21. Les sujets poursuivront ce programme par cycles d'une durée de 28 jours en l'absence de progression de la maladie.
Médicament: Azacitidine

Les patients recevront de l'azacitidine 75 mg/m2 en injection sous-cutanée les jours 1 à 7. La dose d'azacitidine 75 mg/m2 restera inchangée, sauf si une réduction de dose est nécessaire en raison des toxicités (niveau de dose -1 = sélumétinib 50 mg PO deux fois par jour et azacitidine 50 mg/m2).

Les sujets continueront selon ce schéma par cycles de 28 jours en l'absence de progression de la maladie

Autres noms:
  • Vidaza
Médicament: Sélumétinib

Les patients recevront du sélumétinib administré par voie orale les jours 8 à 21. La cohorte de dose initiale (niveau de dose 1) recevra du sélumétinib 50 mg PO deux fois par jour les jours 8 à 21. Les doses planifiées suivantes comprennent le sélumétinib 75 mg PO deux fois par jour (niveau de dose 2) et le sélumétinib 100 mg PO deux fois par jour (niveau de dose 3). Les niveaux de dose suivants ne seront administrés qu'une fois que le niveau de dose précédent aura démontré une innocuité acceptable.

Les sujets poursuivront ce programme par cycles d'une durée de 28 jours en l'absence de progression de la maladie.

Autres noms:
  • AZD6244

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de patients présentant des événements indésirables
Délai: Jusqu'à 24 mois.
Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) de sélumétinib lorsqu'il est associé à l'azacitidine et mesurer toute toxicité pouvant survenir.
Jusqu'à 24 mois.

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Délai d'achèvement du panel de séquençage de nouvelle génération.
Délai: Du début du traitement à l'enregistrement du décès du patient, quelle qu'en soit la cause, ou 100 mois, selon la première éventualité.
Évaluer la faisabilité du dépistage prospectif des patients pour les mutations activant la voie RAS par séquençage de nouvelle génération dans notre centre dans le cadre d'un essai clinique.
Du début du traitement à l'enregistrement du décès du patient, quelle qu'en soit la cause, ou 100 mois, selon la première éventualité.
Taux de réponse globale.
Délai: Du début du traitement au premier enregistrement de réponse, jusqu'à 100 mois, selon la première éventualité.
Calculé par réponse complète + réponse partielle + amélioration hématologique.
Du début du traitement au premier enregistrement de réponse, jusqu'à 100 mois, selon la première éventualité.
Taux de réponse des symptômes.
Délai: Du début du traitement au premier enregistrement de la réponse des symptômes, jusqu'à 100 mois, selon la première éventualité.
Du début du traitement au premier enregistrement de la réponse des symptômes, jusqu'à 100 mois, selon la première éventualité.
Taux de survie globale.
Délai: Du début du traitement à la date du décès, sans dépasser 100 mois, selon la première éventualité.
Du début du traitement à la date du décès, sans dépasser 100 mois, selon la première éventualité.
Taux de survie sans progression.
Délai: Du début du traitement au premier enregistrement de progression de la maladie ou à la date du décès, sans dépasser 100 mois, selon la première éventualité.
Du début du traitement au premier enregistrement de progression de la maladie ou à la date du décès, sans dépasser 100 mois, selon la première éventualité.

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University of Chicago

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Olatoyosi Odenike, MD, University of Chicago

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

4 septembre 2018

Achèvement primaire (Estimé)

4 septembre 2027

Achèvement de l'étude (Estimé)

4 septembre 2027

Dates d'inscription aux études

Première soumission

13 octobre 2017

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

25 octobre 2017

Première publication (Réel)

31 octobre 2017

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimé)

29 décembre 2025

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

19 décembre 2025

Dernière vérification

1 décembre 2025

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • IRB17-0774

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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