Selumetinib 和阿扎胞苷治疗高危慢性血癌
MEK 抑制剂 Selumetinib 联合阿扎胞苷治疗高风险慢性髓细胞瘤：MDS、MDS/MPN 和骨髓纤维化患者的 I 期研究
研究概览
详细说明
这是一项 I 期、开放标签、剂量递增研究，旨在确定 selumetinib 与标准剂量的阿扎胞苷联合使用时的 MTD。 出于 DLT 评估的目的，受试者将被分为 2 个队列——队列 A 将包括患有 MDS 和 MDS/MPN 的受试者；群组 B 将包括患有骨髓纤维化的受试者。 剂量递增将在这些队列中的每一个中独立进行。 因此，MTD 的确定也将在每个队列中独立进行。 计划评估三个剂量水平的 selumetinib。 剂量递增将遵循 3+3 研究设计。 患者将按照上述疾病类型按顺序入组并分层。 只有在至少 3 名患者接受了较低剂量的治疗、遵循定义的 DLT 观察期（28 天，见下文第 2.8 节）并且较低剂量水平被认为是安全的情况下，增加的剂量水平才会开始累积。
3+3 剂量递增算法将按如下方式进行：
- 如果 0/3 患者在一个剂量水平发生 DLT，则升级到下一个剂量水平。
如果 1/3 患者在某个剂量水平发生 DLT，则在该剂量水平再招募 3 名患者。
- 在该剂量水平，如果 1/6 患者发生 DLT，则升级至下一个剂量水平。
- 如果≥2/6 的患者发生 DLT，则该剂量水平将被确定为毒性太大。
- 如果 2-3/3 患者在某个剂量水平出现 DLT，则该剂量水平将被确定为毒性太大。
六名患者将在 MTD 接受治疗。
- 如果研究进展到剂量水平 3，其中 0/3 患者经历 DLT，则将在该剂量水平招募另外 3 名患者以获得有关毒性的更多信息。
- 如果确定一个剂量水平毒性太大并且下一个较低剂量水平仅包括 3 名患者，则将以较低剂量水平治疗另外 3 名患者以确认耐受性。
- 如果没有患者报告剂量水平 3 的 DLT，则将其定义为 MTD，并且剂量不会增加到该水平以上。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Olatoyosi Odenike, MD
- 电话号码：7737023354
- 邮箱：todenike@medicine.bsd.uchicago.edu
研究联系人备份
- 姓名：Cancer Clinical Trials Office
- 电话号码：1-855-702-8222
- 邮箱：cancerclinicaltrials@bsd.uchicago.edu
学习地点
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Illinois
-
Chicago、Illinois、美国、60637
- 招聘中
- The University of Chicago
-
接触：
- Melissa Fridstein
- 电话号码：773-702-9885
- 邮箱：mfridstein@medicine.bsd.uchicago.edu
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
必须满足以下所有条件：
- 年龄大于或等于 18 岁
下列其中一项的组织学确认：
一种。 MDS 满足以下所有标准： i. 国际预后评分系统 (IPSS) 中级 2 或高风险 MDS；或修订的国际预后评分系统 (IPSS-R) 中度、高或极高风险 MDS ii. - 复发/难治性疾病 iii. 根据存在一种或多种血细胞减少症（Hb <10 g/dL 和/或红细胞输血依赖性、血小板 <50,000/μL 或 ANC <1,000/μL）或原始细胞过多（外周血≥5%）而需要治疗血液或骨髓）。
b. WHO 标准定义的 MDS/MPN，包括满足下列标准的 CMML、非典型 CML 和 MDS/MPN-Unclassifiable i。复发/难治性疾病 ii. 根据存在一种或多种血细胞减少症（Hb <10 g/dL 和/或红细胞输血依赖性、血小板 <50,000/μL 或 ANC <1,000/μL）、原始细胞过多（外周血中≥5%或骨髓），或可触及的脾肿大 iii. 或先前未治疗的子集（例如非典型 CML、MDS/MPN 不可分类）需要上述定义的治疗并且不存在批准的治疗方法。
C。骨髓纤维化，包括原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化或原发性血小板增多症后骨髓纤维化，满足下列标准： i.根据动态国际预后评分系统 (DIPSS) 分类的中间 2 或高风险疾病 ii。 对 JAK 抑制剂治疗难治或不耐受，或被认为 - 由于先前存在的血细胞减少症（血小板减少症 <50,000/uL，贫血血红蛋白 <9g/dL 或红细胞输血依赖）不适合鲁索替尼治疗。需要进一步治疗基于存在一种或更多血细胞减少症（Hb <10 g/dL 和/或红细胞输注依赖性、血小板 <50,000/μL 或 ANC <1,000/μL）、原始细胞过多（外周血或骨髓中≥5%）或可触及的脾肿大
- 没有先前接触 MEK 抑制剂的历史
- ECOG体能状态≤2
- 足够的肾功能，定义为血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN 或肌酐清除率 >30 mL/min，基于 Cockroft-Gault 方程：（140 - 年龄）x（体重 kg）x（0.85，如果女性）/ 72 x 血清肌酐
- 足够的肝功能，定义为结合胆红素 ≤ 2 x ULN 以及天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 3 x ULN
- 患者必须距离大手术、放射治疗、参与其他研究性试验至少 2 周，并且必须从这些先前治疗的临床显着毒性中恢复过来
- 有生育能力的女性患者必须在入组前 2 周内进行血清妊娠试验阴性
- 女性和男性患者必须在研究期间和之后至少 6 个月内使用有效的避孕方法
- 能够理解并愿意签署书面知情同意书
排除标准：
如果存在以下任何一项，则患者被排除在外：
- 在进入研究前 14 天内接受过任何抗癌治疗，羟基脲除外。 如果有临床指征以保持 WBC <30,000/uL，则可以在第一个周期中继续使用羟基脲。
- 并发活动性恶性肿瘤，早期基底细胞或鳞状细胞皮肤癌除外
活动性心脏病，包括以下任何一项：
- 未控制的高血压（尽管接受了药物治疗，但血压 >150/95 mmHg）
- 开始治疗前 6 个月内发生急性冠脉综合征
- 尽管接受药物治疗仍无法控制心绞痛
- 有症状的心力衰竭（药物治疗后 NYHA II-IV 级）
- 通过超声心动图或 MUGA 扫描测量的基线 LV EF <50%
- 严重瓣膜性心脏病
- 静息心电图心室率 >100 bpm 的心房颤动。
眼科疾病，包括以下任何一项：
- 当前或过去的中心性浆液性视网膜病变病史
- 当前或过去的视网膜静脉阻塞史
- 眼内压 (IOP) >21 mmHg 或未控制的青光眼
- 根据研究者或主治医师的判断，任何不受控制的并发疾病可能会使患者处于撤消风险，包括但不限于活动性感染、有症状的心脏或肺部疾病、室性心律失常或精神疾病。
- 怀孕或哺乳期患者
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：阿扎胞苷和司美替尼
受试者将在第 1-7 天皮下接受阿扎胞苷。
Selumetinib 将在第 8-21 天给药。
在没有疾病进展的情况下，受试者将以 28 天持续时间的周期继续执行此时间表。
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患者将在第 1-7 天皮下注射阿扎胞苷 75 mg/m2。 阿扎胞苷 75 mg/m2 的剂量将保持不变，除非根据毒性需要减少剂量（剂量水平 -1 = selumetinib 50 mg PO 每天两次和阿扎胞苷 50 mg/m2）。 在没有疾病进展的情况下，受试者将以 28 天的周期继续执行此时间表
其他名称：
患者将在第 8-21 天接受口服 selumetinib。 起始剂量队列（剂量水平 1）将在第 8-21 天每天两次接受 selumetinib 50 mg PO。 随后的计划剂量包括 selumetinib 75 mg PO 每天两次（剂量水平 2）和 selumetinib 100 mg PO 每天两次（剂量水平 3）。 只有在先前的剂量水平显示出可接受的安全性后，才会给予后续的剂量水平。 在没有疾病进展的情况下，受试者将以 28 天持续时间的周期继续执行此时间表。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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发生不良事件的患者人数
大体时间：长达 24 个月。
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确定 selumetinib 与阿扎胞苷联合使用时的最大耐受剂量 (MTD)，并测量可能出现的任何毒性。
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长达 24 个月。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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下一代测序面板的完成时间。
大体时间：从治疗开始到患者因任何原因死亡的记录，或 100 个月，以先到者为准。
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在临床试验的背景下，通过我们中心的下一代测序评估前瞻性筛查患者 RAS 通路激活突变的可行性。
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从治疗开始到患者因任何原因死亡的记录，或 100 个月，以先到者为准。
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总体反应率。
大体时间：从治疗开始到首次出现反应记录，长达 100 个月，以先到者为准。
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按完全缓解+部分缓解+血液学改善计算。
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从治疗开始到首次出现反应记录，长达 100 个月，以先到者为准。
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症状反应率。
大体时间：从开始治疗到第一次出现症状反应记录，最多 100 个月，以先到者为准。
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从开始治疗到第一次出现症状反应记录，最多 100 个月，以先到者为准。
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总生存率。
大体时间：从治疗开始到死亡之日，不超过 100 个月，以先到者为准。
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从治疗开始到死亡之日，不超过 100 个月，以先到者为准。
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无进展生存率。
大体时间：从治疗开始到疾病进展或死亡日期的第一个记录，不超过 100 个月，以先到者为准。
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从治疗开始到疾病进展或死亡日期的第一个记录，不超过 100 个月，以先到者为准。
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Olatoyosi Odenike, MD、University of Chicago
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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