Selumetinib a azacitidin u vysoce rizikových chronických rakovin krve

Kritéria pro zařazení:

Musí být splněna všechna následující kritéria:

• Věk vyšší nebo rovný 18 letům

• Histologické potvrzení jednoho z následujících:

  A. MDS splňující všechna níže uvedená kritéria: i. Mezinárodní prognostický skórovací systém (IPSS) střední-2 nebo vysoce rizikové MDS; nebo Revidovaný mezinárodní prognostický skórovací systém (IPSS-R) se středním, vysokým nebo velmi vysokým rizikem MDS ii. - recidivující/refrakterní onemocnění iii. Vyžadující léčbu na základě přítomnosti jedné nebo více cytopenií (Hb <10 g/dl a/nebo závislost na transfuzi červených krvinek, krevní destičky - < 50 000/μl nebo ANC < 1 000/ μl) nebo nadbytku blastů (≥ 5 % na periferii krev nebo kostní dřeň).

  b. MDS/MPN, jak je definováno kritérii WHO, včetně CMML, atypické CML a MDS/MPN-Neklasifikovatelné splňující níže uvedená kritéria i. recidivující/refrakterní onemocnění ii. Vyžadující léčbu na základě přítomnosti jedné nebo více cytopenií (Hb <10 g/dl a/nebo závislost na transfuzi červených krvinek, krevní destičky <50 000/μL nebo ANC <1 000/μL), nadměrné blasty (≥5 % v periferní krvi nebo kostní dřeně) nebo hmatatelná splenomegalie iii. nebo dříve neléčené podskupiny (např. atypická CML, MDS/MPN neklasifikovatelné) vyžadující terapii, jak je definována výše a u kterých neexistují žádné schválené terapie.

  C. Myelofibróza, včetně primární myelofibrózy, post-polycythemia vera myelofibróza nebo post-esenciální trombocytemická myelofibróza splňující níže uvedená kritéria: i. Onemocnění se středním nebo vysokým rizikem podle klasifikace Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) ii. refrakterní nebo netolerantní k léčbě inhibitory JAK nebo považováni za nezpůsobilé k léčbě ruxolitinibem z důvodu již existujících cytopenií (trombocytopenie <50 000/ul, anémie hemoglobin <9 g/dl nebo závislost na transfuzi červených krvinek). Vyžadování další terapie na základě přítomnosti jednoho nebo více cytopenií (Hb < 10 g/dl a/nebo závislost na transfuzi červených krvinek, krevní destičky < 50 000/μL nebo ANC < 1 000/μL), nadměrné blasty (≥ 5 % v periferní krvi nebo kostní dřeni) nebo hmatatelná splenomegalie

• Žádná anamnéza předchozí expozice inhibitoru MEK
• Stav výkonu ECOG ≤ 2
• Přiměřená funkce ledvin, definovaná jako sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu > 30 ml/min na základě Cockroft-Gaultovy rovnice: (140 - Věk) x (hmotnost v kg) x (0,85 u žen) / 72 x sérový kreatinin
• Adekvátní funkce jater, definovaná jako konjugovaný bilirubin ≤ 2 x ULN, stejně jako aspartáttransamináza (AST) a alaninaminotransamináza (ALT) ≤ 3 x ULN
• Pacienti musí být alespoň 2 týdny po velkém chirurgickém zákroku, radiační terapii, účasti v jiných výzkumných studiích a musí se zotavit z klinicky významných toxických účinků těchto předchozích léčebných postupů.
• Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 2 týdnů před zařazením
• Pacientky a pacientky musí během studie a alespoň 6 měsíců po ní používat účinnou metodu antikoncepce
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

Pacienti jsou vyloučeni, pokud je přítomen některý z následujících stavů:

• Příjem jakékoli protinádorové terapie během 14 dnů před vstupem do studie, s výjimkou hydroxymočoviny. Pokud je to klinicky indikováno k udržení WBC <30 000/ul, lze v podávání hydroxyurey pokračovat během prvního cyklu.
• Souběžná aktivní malignita, s výjimkou časného stadia bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže

• Aktivní srdeční stavy, včetně některého z následujících:

  1. Nekontrolovaná hypertenze (TK >150/95 mmHg navzdory lékařské léčbě)
  2. Akutní koronární syndrom do 6 měsíců před zahájením léčby
  3. Nekontrolovaná angina pectoris navzdory lékařské terapii
  4. Symptomatické srdeční selhání (třída NYHA II-IV navzdory lékařské terapii)
  5. Výchozí hodnota EF LV <50 % měřená buď echokardiografií nebo skenem MUGA
  6. Těžké chlopenní onemocnění srdce
  7. Fibrilace síní s komorovou frekvencí >100 bpm na EKG v klidu.

• Oftalmologické stavy, včetně některého z následujících:

  1. Současná nebo minulá anamnéza centrální serózní retinopatie
  2. Současná nebo minulá anamnéza okluze retinální žíly
  3. Nitrooční tlak (IOP) >21 mmHg nebo nekontrolovaný glaukom
• Jakékoli nekontrolované souběžné onemocnění, které podle úsudku zkoušejících nebo ošetřujícího lékaře může pacienta vystavit riziku zrušit, včetně mimo jiné aktivní infekce, symptomatického srdečního nebo plicního onemocnění, ventrikulární arytmie nebo psychiatrického onemocnění.
• Těhotné nebo kojící pacientky