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Selumetinib e Azacitidina nei tumori del sangue cronici ad alto rischio

19 dicembre 2025 aggiornato da: University of Chicago

Studio di fase I sull'inibitore di MEK Selumetinib in combinazione con azacitidina in pazienti con neoplasia mieloide cronica ad alto rischio: MDS, MDS/MPN e mielofibrosi

Questo è uno studio di fase I, in aperto, di aumento della dose per determinare la MTD di selumetinib quando combinato con la dose standard di azacitidina. Il trattamento inizierà entro 28 giorni dalle procedure di screening. Il trattamento continuerà a tempo indeterminato, a condizione che il paziente continui a trarne beneficio. Un paziente verrà escluso dallo studio per i motivi descritti in dettaglio nella sezione 3.12, tra cui progressione della malattia, tossicità inaccettabile, malattia intercorrente, revoca del consenso o a discrezione dello sperimentatore. I pazienti saranno seguiti per 12 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio, fino a quando qualsiasi tossicità correlata al trattamento in studio si sarà stabilizzata o fino alla morte. La durata totale dello studio dovrebbe essere di circa 24 mesi.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Questo è uno studio di fase I, in aperto, di aumento della dose per determinare la MTD di selumetinib quando combinato con la dose standard di azacitidina. Ai fini della valutazione DLT, i soggetti saranno stratificati in 2 coorti: la coorte A includerà soggetti con MDS e MDS/MPN; la coorte B includerà soggetti con mielofibrosi. L'escalation della dose procederà in modo indipendente in ciascuna di queste coorti. Anche la determinazione del MTD procederà in modo indipendente all'interno di ciascuna coorte. Sono previsti tre livelli di dose di selumetinib per la valutazione. L'escalation della dose seguirà un disegno di studio 3+3. I pazienti saranno arruolati in sequenza e stratificati in base al tipo di malattia come descritto sopra. Un aumento del livello di dose si aprirà solo dopo che almeno 3 pazienti saranno stati trattati con la dose più bassa, seguiti per il periodo di osservazione DLT definito (28 giorni, vedere paragrafo 2.8 di seguito) e il livello di dose più basso sarà stato ritenuto sicuro.

L'algoritmo di escalation della dose 3+3 procederà come segue:

  1. Se 0/3 pazienti sviluppano una DLT a un livello di dose, passare al livello di dose successivo.

  2. Se 1/3 dei pazienti sviluppa una DLT a un livello di dose, arruolare altri 3 pazienti a quel livello di dose.

    1. A quel livello di dose, se 1/6 pazienti sviluppa una DLT, passare al livello di dose successivo.
    2. Se ≥2/6 pazienti sviluppano una DLT, quel livello di dose sarà considerato troppo tossico.
  3. Se 2-3/3 pazienti sviluppano una DLT a un livello di dose, quel livello di dose sarà considerato troppo tossico.

  4. Sei pazienti saranno curati al MTD.

    1. Se lo studio passa al livello di dose 3 con 0/3 pazienti che manifestano un DLT, verranno arruolati altri 3 pazienti a quel livello di dose per ottenere ulteriori informazioni sulla tossicità.
    2. Se si determina che un livello di dose è troppo tossico e il successivo livello di dose più basso includeva solo 3 pazienti, altri 3 pazienti saranno trattati al livello di dose più basso per confermare la tollerabilità.
  5. Se nessun paziente riporta una DLT al livello di dose 3, questo sarà definito come MTD e la dose non verrà aumentata al di sopra di tale livello.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

18

Fase

  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Backup dei contatti dello studio

Luoghi di studio

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

Devono essere soddisfatti tutti i seguenti criteri:

  • Età maggiore o uguale a 18 anni

  • Conferma istologica di uno dei seguenti:

    un. MDS che soddisfa tutti i criteri seguenti: i. Sistema internazionale di punteggio prognostico (IPSS) intermedio-2 o MDS ad alto rischio; o IPSS-R (Revisioned International Prognostic Scoring System) MDS a rischio intermedio, alto o molto alto ii. - malattia recidivante/refrattaria iii. Necessità di terapia basata sulla presenza di una o più citopenie (Hb <10 g/dL e/o dipendenza da trasfusione di globuli rossi, piastrine <50.000/μL o ANC <1.000/μL) o eccesso di blasti (≥5% nella sangue o midollo osseo).

    b. MDS/MPN come definito dai criteri dell'OMS, inclusi CMML, LMC atipico e MDS/MPN-non classificabile che soddisfano i criteri elencati di seguito i. malattia recidivante/refrattaria ii. Necessità di terapia basata sulla presenza di una o più citopenie (Hb <10 g/dL e/o dipendenza da trasfusione di globuli rossi, piastrine <50.000/μL o ANC <1.000/μL), eccesso di blasti (≥5% nel sangue periferico o midollo osseo), o splenomegalia palpabile iii. o sottogruppi precedentemente non trattati (ad es. LMC atipico, MDS/MPN non classificabili) che richiedono una terapia come definita sopra e per i quali non esistono terapie approvate.

    c. Mielofibrosi, inclusa mielofibrosi primaria, mielofibrosi post-policitemia vera o mielofibrosi post-trombocitemia essenziale che soddisfano i criteri elencati di seguito: i. Malattia a rischio intermedio-2 o ad alto rischio secondo la classificazione DIPSS (Dynamic International Prognostic Scoring System) ii. refrattari o intolleranti alla terapia con inibitori JAK, o ritenuti non idonei alla terapia con ruxolitinib a causa di citopenie preesistenti (trombocitopenia <50.000/uL, anemia emoglobinica <9g/dL o dipendenza da trasfusioni di globuli rossi). o più citopenie (Hb <10 g/dL e/o dipendenza da trasfusione di globuli rossi, piastrine <50.000/μL o ANC <1.000/μL), eccesso di blasti (≥5% nel sangue periferico o nel midollo osseo) o splenomegalia palpabile

  • Nessuna storia di precedente esposizione a un inibitore MEK
  • Performance status ECOG di ≤ 2
  • Funzionalità renale adeguata, definita come creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina >30 mL/min sulla base dell'equazione di Cockroft-Gault: (140 - Età) x (peso in kg) x (0,85 se femmina) / 72 x creatinina sierica
  • Funzionalità epatica adeguata, definita come bilirubina coniugata ≤ 2 x ULN, aspartato transaminasi (AST) e alanina aminotransaminasi (ALT) ≤ 3 x ULN
  • I pazienti devono essere trascorsi almeno 2 settimane dalla chirurgia maggiore, dalla radioterapia, dalla partecipazione ad altri studi sperimentali e devono essersi ripresi da tossicità clinicamente significative di questi trattamenti precedenti
  • Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 2 settimane prima dell'arruolamento
  • I pazienti di sesso femminile e maschile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio e per almeno 6 mesi successivi
  • Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

I pazienti sono esclusi se è presente una delle seguenti condizioni:

  • Ricezione di qualsiasi terapia antitumorale entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione dell'idrossiurea. Se clinicamente indicato per mantenere i globuli bianchi <30.000/uL, l'idrossiurea può essere continuata per tutto il primo ciclo.
  • Tumore maligno attivo concomitante, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose in stadio iniziale

  • Condizioni cardiache attive, inclusa una delle seguenti:

    1. Ipertensione non controllata (BP >150/95 mmHg nonostante la terapia medica)
    2. Sindrome coronarica acuta entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento
    3. Angina incontrollata nonostante la terapia medica
    4. Insufficienza cardiaca sintomatica (classe NYHA II-IV nonostante la terapia medica)
    5. EF LV al basale <50% misurata mediante ecocardiografia o scansione MUGA
    6. Grave cardiopatia valvolare
    7. Fibrillazione atriale con frequenza ventricolare > 100 bpm su ECG a riposo.

  • Condizioni oftalmologiche, inclusa una delle seguenti:

    1. Anamnesi attuale o passata di retinopatia sierosa centrale
    2. Storia attuale o passata di occlusione della vena retinica
    3. Pressione intraoculare (IOP) >21 mmHg o glaucoma non controllato
  • Qualsiasi malattia concomitante incontrollata che, a giudizio degli investigatori o del medico curante, possa mettere a rischio il paziente, inclusi ma non limitati a infezione attiva, malattia cardiaca o polmonare sintomatica, aritmia ventricolare o malattia psichiatrica.
  • Pazienti in gravidanza o in allattamento

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Azacitidina e selumetinib
I soggetti riceveranno azacitidina per via sottocutanea nei giorni 1-7. Selumetinib sarà somministrato nei giorni 8-21. I soggetti continueranno con questo programma in cicli della durata di 28 giorni in assenza di progressione della malattia.
Droga: Azacitidina

I pazienti riceveranno azacitidina 75 mg/m2 come iniezione sottocutanea nei giorni 1-7. La dose di azacitidina 75 mg/m2 rimarrà invariata, a meno che non sia necessaria una riduzione della dose basata su tossicità (livello di dose -1 = selumetinib 50 mg PO due volte al giorno e azacitidina 50 mg/m2).

I soggetti continueranno con questo programma in cicli della durata di 28 giorni in assenza di progressione della malattia

Altri nomi:
  • Vidazza
Droga: Selumetinib

I pazienti riceveranno selumetinib somministrato per via orale nei giorni 8-21. La coorte della dose iniziale (livello di dose 1) riceverà selumetinib 50 mg PO due volte al giorno nei giorni 8-21. Le successive dosi pianificate includono selumetinib 75 mg PO due volte al giorno (livello di dose 2) e selumetinib 100 mg PO due volte al giorno (livello di dose 3). I successivi livelli di dose verranno forniti solo una volta che il livello di dose precedente abbia mostrato una sicurezza accettabile.

I soggetti continueranno con questo programma in cicli della durata di 28 giorni in assenza di progressione della malattia.

Altri nomi:
  • AZD6244

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Numero di pazienti con eventi avversi
Lasso di tempo: Fino a 24 mesi.
Determinare la dose massima tollerata (MTD) di selumetinib quando combinato con azacitidina e misurare eventuali tossicità che possono insorgere.
Fino a 24 mesi.

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Tempo per il completamento del pannello di sequenziamento di nuova generazione.
Lasso di tempo: Dall'inizio del trattamento alla registrazione della morte del paziente per qualsiasi causa, o 100 mesi, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
Valutare la fattibilità dello screening prospettico dei pazienti per mutazioni attivanti il ​​pathway RAS mediante sequenziamento di nuova generazione presso il nostro centro nel contesto di una sperimentazione clinica.
Dall'inizio del trattamento alla registrazione della morte del paziente per qualsiasi causa, o 100 mesi, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
Tasso di risposta globale.
Lasso di tempo: Dall'inizio del trattamento al primo record di risposta, fino a 100 mesi, a seconda dell'evento che si verifica per primo.
Calcolato dalla risposta completa + risposta parziale + miglioramento ematologico.
Dall'inizio del trattamento al primo record di risposta, fino a 100 mesi, a seconda dell'evento che si verifica per primo.
Tasso di risposta ai sintomi.
Lasso di tempo: Dall'inizio del trattamento alla prima registrazione di risposta sintomatica, fino a 100 mesi, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
Dall'inizio del trattamento alla prima registrazione di risposta sintomatica, fino a 100 mesi, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
Tasso di sopravvivenza globale.
Lasso di tempo: Dall'inizio del trattamento alla data del decesso, non superare i 100 mesi, a seconda dell'evento che si verifica per primo.
Dall'inizio del trattamento alla data del decesso, non superare i 100 mesi, a seconda dell'evento che si verifica per primo.
Tasso di sopravvivenza libera da progressione.
Lasso di tempo: Dall'inizio del trattamento alla prima registrazione della progressione della malattia o alla data del decesso, per non superare i 100 mesi, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
Dall'inizio del trattamento alla prima registrazione della progressione della malattia o alla data del decesso, per non superare i 100 mesi, a seconda di quale evento si verifichi per primo.

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

University of Chicago

Investigatori

  • Investigatore principale: Olatoyosi Odenike, MD, University of Chicago

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

4 settembre 2018

Completamento primario (Stimato)

4 settembre 2027

Completamento dello studio (Stimato)

4 settembre 2027

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

13 ottobre 2017

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

25 ottobre 2017

Primo Inserito (Effettivo)

31 ottobre 2017

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)

29 dicembre 2025

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

19 dicembre 2025

Ultimo verificato

1 dicembre 2025

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • IRB17-0774

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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