Selumetinibe e azacitidina em cânceres de sangue crônicos de alto risco

Critério de inclusão:

Todos os critérios a seguir devem ser atendidos:

• Idade maior ou igual a 18 anos

• Confirmação histológica de um dos seguintes:

  uma. MDS cumprindo todos os critérios abaixo: i. Sistema Internacional de Pontuação Prognóstica (IPSS) MDS de risco intermediário-2 ou alto; ou Sistema Internacional de Pontuação de Prognóstico Revisado (IPSS-R) MDS de risco intermediário, alto ou muito alto ii. - doença recidivante/refratária iii. Requer terapia com base na presença de uma ou mais citopenias (Hb <10 g/dL e/ou dependência de transfusão de hemácias, plaquetas <50.000/μL ou CAN <1.000/μL) ou excesso de blastos (≥5% na periferia sangue ou medula óssea).

  b. MDS/MPN conforme definido pelos critérios da OMS, incluindo CMML, CML atípica e MDS/MPN-Inclassificável preenchendo os critérios listados abaixo i. doença recidivante/refratária ii. Requer terapia com base na presença de uma ou mais citopenias (Hb <10 g/dL e/ou dependência de transfusão de hemácias, plaquetas <50.000/μL ou CAN <1.000/μL), excesso de blastos (≥5% no sangue periférico ou medula óssea) ou esplenomegalia palpável iii. ou subconjuntos não tratados anteriormente (por exemplo, CML atípica, MDS/MPN não classificáveis) que requerem terapia conforme definido acima e para os quais não existem terapias aprovadas.

  c. Mielofibrose, incluindo mielofibrose primária, mielofibrose pós-policitemia vera ou mielofibrose pós-trombocitemia essencial preenchendo os critérios listados abaixo: i. Doença de risco intermediário-2 ou alto de acordo com a classificação do Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) ii. refratário ou intolerante à terapia com inibidores de JAK, ou considerado - inelegível para terapia com ruxolitinibe devido a citopenias pré-existentes (trombocitopenia <50.000/uL, anemia hemoglobina <9g/dL ou dependência de transfusão de hemácias). Requer terapia adicional com base na presença de um ou mais citopenias (Hb <10 g/dL e/ou dependência de transfusão de hemácias, plaquetas <50.000/μL ou CAN <1.000/μL), excesso de blastos (≥5% no sangue periférico ou medula óssea) ou esplenomegalia palpável

• Sem história de exposição prévia a um inibidor de MEK
• Status de desempenho ECOG de ≤ 2
• Função renal adequada, definida como creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina >30 mL/min com base na equação de Cockroft-Gault: (140 - Idade) x (peso em kg) x (0,85 se mulher) / 72 x creatinina sérica
• Função hepática adequada, definida como bilirrubina conjugada ≤ 2 x LSN, bem como aspartato transaminase (AST) e alanina aminotransaminase (ALT) ≤ 3 x LSN
• Os pacientes devem ter pelo menos 2 semanas de cirurgia de grande porte, radioterapia, participação em outros estudos de investigação e devem ter se recuperado de toxicidades clinicamente significativas desses tratamentos anteriores
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 2 semanas antes da inscrição
• Pacientes do sexo feminino e masculino devem usar um método contraceptivo eficaz durante o estudo e por pelo menos 6 meses depois
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

Os pacientes são excluídos se qualquer um dos seguintes estiver presente:

• Recebimento de qualquer terapia anticâncer dentro de 14 dias antes da entrada no estudo, com exceção da hidroxiureia. Se clinicamente indicado para manter WBC <30.000/uL, a hidroxiureia pode ser continuada durante o primeiro ciclo.
• Malignidade ativa concomitante, com exceção do câncer de pele basocelular ou escamoso em estágio inicial

• Condições cardíacas ativas, incluindo qualquer uma das seguintes:

  1. Hipertensão não controlada (PA >150/95 mmHg apesar da terapia médica)
  2. Síndrome coronariana aguda dentro de 6 meses antes do início do tratamento
  3. Angina descontrolada apesar da terapia médica
  4. Insuficiência cardíaca sintomática (NYHA classe II-IV apesar da terapia médica)
  5. FE LV basal <50% medida por ecocardiografia ou varredura MUGA
  6. Valvulopatia grave
  7. Fibrilação atrial com frequência ventricular >100 bpm no ECG em repouso.

• Condições oftalmológicas, incluindo qualquer uma das seguintes:

  1. História atual ou pregressa de retinopatia serosa central
  2. História atual ou passada de oclusão da veia retiniana
  3. Pressão intraocular (PIO) > 21 mmHg ou glaucoma não controlado
• Qualquer doença concomitante descontrolada que, na opinião dos investigadores ou do médico assistente, possa colocar o paciente em risco, incluindo, entre outros, infecção ativa, doença cardíaca ou pulmonar sintomática, arritmia ventricular ou doença psiquiátrica.
• Pacientes grávidas ou lactantes