Selumetinib y azacitidina en cánceres de sangre crónicos de alto riesgo

Criterios de inclusión:

Se deben cumplir todos los siguientes criterios:

• Edad mayor o igual a 18 años

• Confirmación histológica de uno de los siguientes:

  una. MDS que cumpla con todos los criterios a continuación: i. SMD de riesgo intermedio-2 o alto del Sistema Internacional de Puntuación Pronóstica (IPSS); o Sistema de puntuación de pronóstico internacional revisado (IPSS-R) SMD de riesgo intermedio, alto o muy alto ii. - enfermedad recidivante/refractaria iii. Requerir terapia basada en la presencia de una o más citopenias (Hb <10 g/dL y/o dependencia de transfusión de glóbulos rojos, plaquetas- <50.000/μL, o ANC <1.000/μL) o exceso de blastos (≥5% en el periférico). sangre o médula ósea).

  b. MDS/MPN según lo definido por los criterios de la OMS, que incluyen CMML, CML atípica y MDS/MPN-Inclasificable que cumple con los criterios enumerados a continuación i. enfermedad recidivante/refractaria ii. Requerir tratamiento basado en la presencia de una o más citopenias (Hb <10 g/dL y/o dependencia de transfusiones de glóbulos rojos, plaquetas <50.000/μL o ANC <1.000/μL), exceso de blastos (≥5% en sangre periférica) o médula ósea), o esplenomegalia palpable iii. o subgrupos no tratados previamente (p. ej., CML atípica, MDS/MPN inclasificable) que requieren terapia como se definió anteriormente y en quienes no existen terapias aprobadas.

  C. Mielofibrosis, incluida la mielofibrosis primaria, la mielofibrosis posterior a la policitemia vera o la mielofibrosis posterior a la trombocitemia esencial que cumpla con los criterios enumerados a continuación: i. Enfermedad de riesgo intermedio-2 o alto según la clasificación del Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) ii. refractarios o intolerantes a la terapia con inhibidores de JAK, o considerados - no elegibles para la terapia con ruxolitinib debido a citopenias preexistentes (trombocitopenia <50,000/uL, anemia, hemoglobina <9g/dL o dependencia de transfusiones de glóbulos rojos). o más citopenias (Hb <10 g/dL y/o dependencia de transfusiones de glóbulos rojos, plaquetas <50 000/μL o ANC <1000/μL), exceso de blastos (≥5 % en sangre periférica o médula ósea) o esplenomegalia palpable

• Sin antecedentes de exposición previa a un inhibidor de MEK
• Estado funcional ECOG de ≤ 2
• Función renal adecuada, definida como creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina >30 ml/min según la ecuación de Cockroft-Gault: (140 - Edad) x (peso en kg) x (0,85 si es mujer) / 72 x creatinina sérica
• Función hepática adecuada, definida como bilirrubina conjugada ≤ 2 x ULN así como aspartato transaminasa (AST) y alanina aminotransaminasa (ALT) ≤ 3 x ULN
• Los pacientes deben tener al menos 2 semanas de cirugía mayor, radioterapia, participación en otros ensayos de investigación y deben haberse recuperado de toxicidades clínicamente significativas de estos tratamientos anteriores.
• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción
• Los pacientes femeninos y masculinos deben usar un método anticonceptivo efectivo durante el estudio y durante al menos 6 meses después.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

Los pacientes están excluidos si cualquiera de los siguientes está presente:

• Recibir cualquier terapia contra el cáncer dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio, con la excepción de hidroxiurea. Si está clínicamente indicado para mantener los leucocitos <30 000/uL, se puede continuar con la hidroxiurea durante el primer ciclo.
• Neoplasia maligna activa concurrente, con la excepción del cáncer de piel de células basales o de células escamosas en etapa temprana

• Afecciones cardíacas activas, incluidas cualquiera de las siguientes:

  1. Hipertensión no controlada (PA >150/95 mmHg a pesar del tratamiento médico)
  2. Síndrome coronario agudo en los 6 meses previos al inicio del tratamiento
  3. Angina no controlada a pesar del tratamiento médico
  4. Insuficiencia cardíaca sintomática (NYHA clase II-IV a pesar de la terapia médica)
  5. FE del LV basal <50 % medida por ecocardiografía o exploración MUGA
  6. Enfermedad cardíaca valvular severa
  7. Fibrilación auricular con frecuencia ventricular >100 lpm en EKG en reposo.

• Condiciones oftalmológicas, incluyendo cualquiera de las siguientes:

  1. Antecedentes actuales o pasados ​​de retinopatía serosa central
  2. Antecedentes actuales o pasados ​​de oclusión de la vena retiniana
  3. Presión intraocular (PIO) >21 mmHg o glaucoma no controlado
• Cualquier enfermedad concurrente no controlada que, a juicio de los investigadores o del médico tratante, pueda poner al paciente en riesgo de deshacer, incluidas, entre otras, infección activa, enfermedad cardíaca o pulmonar sintomática, arritmia ventricular o enfermedad psiquiátrica.
• Pacientes embarazadas o lactantes