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Selumetinib und Azacitidin bei chronischem Blutkrebs mit hohem Risiko

19. Dezember 2025 aktualisiert von: University of Chicago

Phase-I-Studie zum MEK-Inhibitor Selumetinib in Kombination mit Azacitidin bei Patienten mit chronisch myeloischer Neoplasie mit höherem Risiko: MDS, MDS/MPNs und Myelofibrose

Dies ist eine offene Dosiseskalationsstudie der Phase I zur Bestimmung der MTD von Selumetinib in Kombination mit der Standarddosis von Azacitidin. Die Behandlung beginnt innerhalb von 28 Tagen nach dem Screeningverfahren. Die Behandlung wird auf unbestimmte Zeit fortgesetzt, vorausgesetzt, der Patient profitiert weiterhin davon. Ein Patient wird aus den in Abschnitt 3.12 ausführlich beschriebenen Gründen, einschließlich Krankheitsprogression, inakzeptabler Toxizität, zwischenzeitlicher Erkrankung, Widerruf der Einwilligung oder nach Ermessen des Prüfarztes, aus der Studie genommen. Die Patienten werden nach der letzten Dosis des Studienmedikaments 12 Wochen lang nachbeobachtet, bis sich alle mit der Studienbehandlung verbundenen Toxizitäten stabilisiert haben oder bis zum Tod. Die Gesamtdauer der Studie wird voraussichtlich etwa 24 Monate betragen.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Dies ist eine offene Dosiseskalationsstudie der Phase I zur Bestimmung der MTD von Selumetinib in Kombination mit der Standarddosis von Azacitidin. Für die Zwecke der DLT-Bewertung werden die Probanden in 2 Kohorten stratifiziert – Kohorte A umfasst Probanden mit MDS und MDS/MPN; Kohorte B umfasst Personen mit Myelofibrose. Die Dosiseskalation erfolgt in jeder dieser Kohorten unabhängig voneinander. Die Bestimmung der MTD wird somit auch innerhalb jeder Kohorte eigenständig erfolgen. Für die Bewertung sind drei Dosierungsstufen von Selumetinib geplant. Die Dosiseskalation folgt einem 3+3-Studiendesign. Die Patienten werden nacheinander aufgenommen und nach Krankheitstyp wie oben beschrieben stratifiziert. Eine höhere Dosisstufe wird erst möglich, wenn mindestens 3 Patienten mit der niedrigeren Dosis behandelt wurden, gefolgt von der definierten DLT-Beobachtungsperiode (28 Tage, siehe Abschnitt 2.8 unten) und die niedrigere Dosisstufe als sicher erachtet wurde.

Der 3+3-Dosiseskalationsalgorithmus geht wie folgt vor:

  1. Wenn 0/3 Patienten auf einer Dosisstufe eine DLT entwickeln, eskalieren Sie auf die nächste Dosisstufe.

  2. Wenn 1/3 Patienten bei einer Dosisstufe eine DLT entwickeln, nehmen Sie 3 weitere Patienten bei dieser Dosisstufe auf.

    1. Wenn bei dieser Dosisstufe 1/6 der Patienten eine DLT entwickeln, eskalieren Sie auf die nächste Dosisstufe.
    2. Wenn ≥ 2/6 Patienten eine DLT entwickeln, wird diese Dosisstufe als zu toxisch bestimmt.
  3. Wenn 2-3/3 Patienten bei einer Dosisstufe eine DLT entwickeln, wird diese Dosisstufe als zu toxisch bestimmt.

  4. Sechs Patienten werden am MTD behandelt.

    1. Wenn die Studie auf Dosisstufe 3 fortschreitet und 0/3 Patienten eine DLT erleiden, werden weitere 3 Patienten mit dieser Dosisstufe aufgenommen, um zusätzliche Informationen zur Toxizität zu erhalten.
    2. Wenn festgestellt wird, dass eine Dosisstufe zu toxisch ist und die nächstniedrigere Dosisstufe nur 3 Patienten umfasste, werden weitere 3 Patienten mit der niedrigeren Dosisstufe behandelt, um die Verträglichkeit zu bestätigen.
  5. Wenn bei keinem Patienten eine DLT auf Dosisstufe 3 gemeldet wurde, wird dies als MTD definiert und die Dosis wird nicht über diese Stufe hinaus eskaliert.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

18

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studieren Sie die Kontaktsicherung

Studienorte

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

Alle folgenden Kriterien müssen erfüllt sein:

  • Alter größer oder gleich 18 Jahre

  • Histologische Bestätigung einer der folgenden:

    a. MDB, das alle nachstehenden Kriterien erfüllt: i. International Prognostic Scoring System (IPSS) MDS mit mittlerem oder hohem Risiko; oder Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) MDS mit mittlerem, hohem oder sehr hohem Risiko ii. - rezidivierende/refraktäre Erkrankung iii. Therapiebedarf aufgrund des Vorhandenseins einer oder mehrerer Zytopenien (Hb < 10 g/dl und/oder Abhängigkeit von Erythrozytentransfusionen, Thrombozyten < 50.000/μl oder ANC < 1.000/ μl) oder übermäßiger Blasten (≥ 5 % in der Peripherie). Blut oder Knochenmark).

    b. MDS/MPN gemäß Definition der WHO-Kriterien, einschließlich CMML, atypischer CML und MDS/MPN-nicht klassifizierbar, die die unten aufgeführten Kriterien erfüllen i. rezidivierende/refraktäre Erkrankung ii. Therapiebedarf aufgrund des Vorhandenseins einer oder mehrerer Zytopenien (Hb < 10 g/dl und/oder Abhängigkeit von Erythrozytentransfusionen, Blutplättchen < 50.000/μl oder ANC < 1.000/ μl), übermäßige Blasten (≥ 5 % im peripheren Blut). oder Knochenmark) oder tastbare Splenomegalie iii. oder zuvor unbehandelte Untergruppen (z. B. atypische CML, MDS/MPN nicht klassifizierbar), die eine Therapie wie oben definiert benötigen und für die es keine zugelassenen Therapien gibt.

    c. Myelofibrose, einschließlich primäre Myelofibrose, Post-Polycythemia-vera-Myelofibrose oder Post-essentielle Thrombozythämie-Myelofibrose, die die unten aufgeführten Kriterien erfüllt: i. Erkrankung mit mittlerem Risiko oder hohem Risiko gemäß der Klassifikation des Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) ii. refraktär oder intolerant gegenüber einer Therapie mit JAK-Inhibitoren oder aufgrund vorbestehender Zytopenien (Thrombozytopenie < 50.000/µl, Anämie, Hämoglobin < 9 g/dl oder Abhängigkeit von Erythrozytentransfusionen) für eine Ruxolitinib-Therapie als ungeeignet erachtet oder mehr Zytopenien (Hb < 10 g/dl und/oder Abhängigkeit von Erythrozytentransfusionen, Blutplättchen < 50.000/μl oder ANC < 1.000/μl), übermäßige Blasten (≥ 5 % im peripheren Blut oder Knochenmark) oder tastbare Splenomegalie

  • Keine vorherige Exposition gegenüber einem MEK-Hemmer in der Vorgeschichte
  • ECOG-Leistungsstatus von ≤ 2
  • Angemessene Nierenfunktion, definiert als Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance > 30 ml/min, basierend auf der Cockroft-Gault-Gleichung: (140 – Alter) x (Gewicht in kg) x (0,85 bei Frauen) / 72 x Serum-Kreatinin
  • Ausreichende Leberfunktion, definiert als konjugiertes Bilirubin ≤ 2 x ULN sowie Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Aminotransaminase (ALT) ≤ 3 x ULN
  • Die Patienten müssen mindestens 2 Wochen von einer größeren Operation, einer Strahlentherapie oder der Teilnahme an anderen Prüfstudien entfernt sein und sich von klinisch signifikanten Toxizitäten dieser früheren Behandlungen erholt haben
  • Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 2 Wochen vor der Aufnahme einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben
  • Weibliche und männliche Patienten müssen während der Studie und für mindestens 6 Monate danach eine wirksame Verhütungsmethode anwenden
  • Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

Patienten werden ausgeschlossen, wenn einer der folgenden Punkte vorliegt:

  • Erhalt einer Krebstherapie innerhalb von 14 Tagen vor Studieneintritt, mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff. Wenn es klinisch indiziert ist, um WBC < 30.000/µl zu halten, kann Hydroxyharnstoff während des ersten Zyklus fortgesetzt werden.
  • Gleichzeitige aktive Malignität, mit Ausnahme von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen im Frühstadium

  • Aktive Herzerkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

    1. Unkontrollierter Bluthochdruck (BD > 150/95 mmHg trotz medikamentöser Therapie)
    2. Akute Koronarsyndrome innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung
    3. Unkontrollierte Angina pectoris trotz medikamentöser Therapie
    4. Symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen II-IV trotz medikamentöser Therapie)
    5. Baseline LV EF < 50 %, gemessen entweder durch Echokardiographie oder MUGA-Scan
    6. Schwere Herzklappenerkrankung
    7. Vorhofflimmern mit ventrikulärer Frequenz >100 bpm im Ruhe-EKG.

  • Augenerkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

    1. Aktuelle oder vergangene Geschichte der zentralen serösen Retinopathie
    2. Aktuelle oder frühere Vorgeschichte eines retinalen Venenverschlusses
    3. Augeninnendruck (IOD) > 21 mmHg oder unkontrolliertes Glaukom
  • Jede unkontrollierte Begleiterkrankung, die nach Einschätzung der Prüfärzte oder des behandelnden Arztes den Patienten einem rückgängig machenden Risiko aussetzen kann, einschließlich, aber nicht beschränkt auf aktive Infektionen, symptomatische Herz- oder Lungenerkrankungen, ventrikuläre Arrhythmie oder psychiatrische Erkrankungen.
  • Schwangere oder stillende Patienten

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Azacitidin und Selumetinib
Die Probanden erhalten Azacitidin subkutan an den Tagen 1-7. Selumetinib wird an den Tagen 8-21 verabreicht. Die Probanden werden diesen Zeitplan in Zyklen von 28 Tagen Dauer ohne Fortschreiten der Krankheit fortsetzen.
Arzneimittel: Azacitidin

Die Patienten erhalten Azacitidin 75 mg/m2 als subkutane Injektion an den Tagen 1-7. Die Dosis von 75 mg/m2 Azacitidin bleibt unverändert, es sei denn, aufgrund von Toxizitäten ist eine Dosisreduktion erforderlich (Dosisstufe -1 = Selumetinib 50 mg p.o. zweimal täglich und Azacitidin 50 mg/m2).

Die Probanden werden diesen Zeitplan in Zyklen von 28 Tagen Dauer ohne Fortschreiten der Krankheit fortsetzen

Andere Namen:
  • Vidaza
Arzneimittel: Selumetinib

Die Patienten erhalten Selumetinib oral an den Tagen 8-21. Die Anfangsdosis-Kohorte (Dosisstufe 1) erhält Selumetinib 50 mg p.o. zweimal täglich an den Tagen 8-21. Nachfolgende geplante Dosen umfassen Selumetinib 75 mg p.o. zweimal täglich (Dosisstufe 2) und Selumetinib 100 mg p.o. zweimal täglich (Dosisstufe 3). Nachfolgende Dosisstufen werden nur verabreicht, wenn die vorherige Dosisstufe eine akzeptable Sicherheit gezeigt hat.

Die Probanden werden diesen Zeitplan in Zyklen von 28 Tagen Dauer ohne Fortschreiten der Krankheit fortsetzen.

Andere Namen:
  • AZD6244

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Patienten mit unerwünschten Ereignissen
Zeitfenster: Bis zu 24 Monate.
Bestimmung der maximal tolerierten Dosis (MTD) von Selumetinib in Kombination mit Azacitidin und Messung eventuell auftretender Toxizitäten.
Bis zu 24 Monate.

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Zeit bis zur Fertigstellung des Next-Generation-Sequencing-Panels.
Zeitfenster: Vom Beginn der Behandlung bis zur Aufzeichnung des Todes des Patienten aus jeglicher Ursache oder 100 Monate, je nachdem, was zuerst eintritt.
Bewertung der Machbarkeit eines prospektiven Screenings von Patienten auf Mutationen, die den RAS-Signalweg aktivieren, durch Sequenzierung der nächsten Generation in unserem Zentrum im Rahmen einer klinischen Studie.
Vom Beginn der Behandlung bis zur Aufzeichnung des Todes des Patienten aus jeglicher Ursache oder 100 Monate, je nachdem, was zuerst eintritt.
Rate der Gesamtreaktion.
Zeitfenster: Vom Beginn der Behandlung bis zum ersten Nachweis des Ansprechens bis zu 100 Monate, je nachdem, was zuerst eintritt.
Berechnet aus vollständiger Remission + partieller Remission + hämatologischer Verbesserung.
Vom Beginn der Behandlung bis zum ersten Nachweis des Ansprechens bis zu 100 Monate, je nachdem, was zuerst eintritt.
Rate der Symptomreaktion.
Zeitfenster: Vom Beginn der Behandlung bis zum ersten Nachweis des Ansprechens der Symptome bis zu 100 Monate, je nachdem, was zuerst eintritt.
Vom Beginn der Behandlung bis zum ersten Nachweis des Ansprechens der Symptome bis zu 100 Monate, je nachdem, was zuerst eintritt.
Rate des Gesamtüberlebens.
Zeitfenster: Vom Beginn der Behandlung bis zum Todesdatum dürfen 100 Monate nicht überschritten werden, je nachdem, was zuerst eintritt.
Vom Beginn der Behandlung bis zum Todesdatum dürfen 100 Monate nicht überschritten werden, je nachdem, was zuerst eintritt.
Rate des progressionsfreien Überlebens.
Zeitfenster: Vom Beginn der Behandlung bis zum ersten Nachweis einer Krankheitsprogression oder dem Todesdatum, nicht länger als 100 Monate, je nachdem, was zuerst eintritt.
Vom Beginn der Behandlung bis zum ersten Nachweis einer Krankheitsprogression oder dem Todesdatum, nicht länger als 100 Monate, je nachdem, was zuerst eintritt.

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University of Chicago

Ermittler

  • Hauptermittler: Olatoyosi Odenike, MD, University of Chicago

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

4. September 2018

Primärer Abschluss (Geschätzt)

4. September 2027

Studienabschluss (Geschätzt)

4. September 2027

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

13. Oktober 2017

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

25. Oktober 2017

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

31. Oktober 2017

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Geschätzt)

29. Dezember 2025

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

19. Dezember 2025

Zuletzt verifiziert

1. Dezember 2025

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • IRB17-0774

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

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