Селуметиниб и азацитидин при хроническом раке крови высокого риска

Критерии включения:

Должны быть соблюдены все следующие критерии:

• Возраст больше или равен 18 годам

• Гистологическое подтверждение одного из следующих признаков:

  а. MDS, отвечающий всем нижеперечисленным критериям: i. Международная прогностическая система оценки (IPSS) МДС промежуточного-2 или высокого риска; или Пересмотренная международная прогностическая система оценки (IPSS-R) МДС среднего, высокого или очень высокого риска ii. - рецидивирующее/рефрактерное заболевание iii. Требование терапии на основании наличия одной или нескольких цитопений (Hb <10 г/дл и/или зависимость от переливания эритроцитов, тромбоциты <50 000/мкл или ANC <1 000/мкл) или избытка бластов (≥5% в периферических кровь или костный мозг).

  б. МДС/МПН в соответствии с критериями ВОЗ, включая ХМЛ, атипичный ХМЛ и МДС/МПН-неклассифицируемый, отвечающие критериям, перечисленным ниже i. рецидивирующее/рефрактерное заболевание ii. Требующая терапии на основании наличия одной или нескольких цитопений (Hb <10 г/дл и/или зависимость от переливания эритроцитов, тромбоциты <50 000/мкл или АЧН <1 000/мкл), избыток бластов (≥5% в периферической крови или костный мозг), или пальпируемая спленомегалия iii. или ранее нелеченые подгруппы (например, атипичный ХМЛ, не поддающиеся классификации МДС/МПН), требующие терапии, как определено выше, и для которых не существует утвержденных методов лечения.

  в. Миелофиброз, включая первичный миелофиброз, истинный миелофиброз после полицитемии или миелофиброз после эссенциальной тромбоцитемии, отвечающие перечисленным ниже критериям: i. Заболевание с промежуточным-2 или высоким риском согласно классификации Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) ii. рефрактерность или непереносимость терапии ингибиторами JAK, или признаны непригодными для терапии руксолитинибом из-за ранее существовавших цитопений (тромбоцитопения <50 000/мкл, анемия гемоглобина <9 г/дл или зависимость от переливания эритроцитов). Требуется дальнейшее лечение на основании наличия одного или более цитопении (Hb <10 г/дл и/или зависимость от переливания эритроцитов, тромбоциты <50 000/мкл или ANC <1 000/мкл), избыток бластов (≥5% в периферической крови или костном мозге) или пальпируемая спленомегалия

• Отсутствие в анамнезе предшествующего воздействия ингибитора МЕК
• Состояние производительности ECOG ≤ 2
• Адекватная функция почек, определяемая как уровень креатинина в сыворотке ≤ 1,5 x ВГН или клиренс креатинина >30 мл/мин на основании уравнения Кокрофта-Голта: (140 - возраст) x (вес в кг) x (0,85 для женщин) / 72 x креатинин сыворотки
• Адекватная функция печени, определяемая как конъюгированный билирубин ≤ 2 x ULN, а также аспартатаминотрансаминаза (AST) и аланинаминотрансаминаза (ALT) ≤ 3 x ULN
• Пациенты должны пройти не менее 2 недель после серьезной операции, лучевой терапии, участия в других исследовательских испытаниях и должны оправиться от клинически значимой токсичности этих предшествующих видов лечения.
• Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 2 недель до включения в исследование.
• Пациенты женского и мужского пола должны использовать эффективный метод контрацепции во время исследования и не менее 6 месяцев после него.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

Пациенты исключаются, если присутствует любой из следующих признаков:

• Получение любой противораковой терапии в течение 14 дней до включения в исследование, за исключением гидроксимочевины. При наличии клинических показаний для поддержания уровня лейкоцитов <30 000/мкл прием гидроксимочевины можно продолжать в течение первого цикла.
• Сопутствующее активное злокачественное новообразование, за исключением ранней стадии базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи.

• Активные сердечные заболевания, включая любое из следующего:

  1. Неконтролируемая артериальная гипертензия (АД >150/95 мм рт.ст., несмотря на медикаментозную терапию)
  2. Острый коронарный синдром в течение 6 мес до начала лечения
  3. Неконтролируемая стенокардия, несмотря на медикаментозное лечение
  4. Симптоматическая сердечная недостаточность (II-IV класс по NYHA, несмотря на медикаментозную терапию)
  5. Исходная ФВ ЛЖ <50%, измеренная с помощью эхокардиографии или MUGA-сканирования
  6. Тяжелые клапанные пороки сердца
  7. Мерцательная аритмия с частотой желудочков >100 ударов в минуту на ЭКГ в покое.

• Офтальмологические состояния, включая любое из следующего:

  1. Текущая или прошлая история центральной серозной ретинопатии
  2. Текущая или прошлая история окклюзии вен сетчатки
  3. Внутриглазное давление (ВГД) >21 мм рт.ст. или неконтролируемая глаукома
• Любое неконтролируемое сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователей или лечащего врача, может подвергнуть пациента риску отмены, включая, помимо прочего, активную инфекцию, симптоматическое заболевание сердца или легких, желудочковую аритмию или психическое заболевание.
• Беременные или кормящие пациенты