Selumetynib i azacytydyna w przewlekłych nowotworach krwi wysokiego ryzyka

Kryteria przyjęcia:

Wszystkie poniższe kryteria muszą być spełnione:

• Wiek większy lub równy 18 lat

• Histologiczne potwierdzenie jednego z poniższych:

  a. MDS spełniający wszystkie poniższe kryteria: International Prognostic Scoring System (IPSS) średniego ryzyka 2 lub wysokiego ryzyka MDS; lub Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) średniego, wysokiego lub bardzo wysokiego ryzyka MDS ii. - choroba nawrotowa/oporna na leczenie iii. Wymagający leczenia na podstawie obecności jednej lub więcej cytopenii (Hb <10 g/dl i/lub zależność od transfuzji krwinek czerwonych, liczba płytek <50 000/μl lub ANC <1000/μl) lub nadmiar blastów (≥5% w obwodowej krew lub szpik kostny).

  b. MDS/MPN zgodnie z kryteriami WHO, w tym CMML, atypowa CML i MDS/MPN-niesklasyfikowana spełniająca kryteria wymienione poniżej i. choroba nawracająca/oporna na leczenie ii. Wymagający leczenia na podstawie obecności jednej lub więcej cytopenii (Hb <10 g/dl i/lub zależność od transfuzji krwinek czerwonych, liczba płytek krwi <50 000/μl lub ANC <1 000/ μl), nadmiar blastów (≥5% we krwi obwodowej) lub szpiku kostnego) lub wyczuwalną splenomegalią iii. lub wcześniej nieleczone podgrupy (np. atypowa CML, niesklasyfikowana MDS/MPN) wymagające leczenia zgodnie z powyższą definicją i dla których nie istnieją zatwierdzone terapie.

  c. Zwłóknienie szpiku, w tym pierwotne zwłóknienie szpiku, zwłóknienie szpiku poprzedzone czerwienicą prawdziwą lub zwłóknienie szpiku poprzedzone nadpłytkowością samoistną, spełniające kryteria wymienione poniżej: Choroba średniego-2 lub wysokiego ryzyka zgodnie z klasyfikacją Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) ii. oporny lub nietolerujący leczenia inhibitorami JAK lub uznany za - niekwalifikujący się do leczenia ruksolitynibem z powodu istniejących wcześniej cytopenii (małopłytkowość <50 000/ul, niedokrwistość hemoglobiny <9g/dl lub zależność od transfuzji krwinek czerwonych). Konieczność dalszego leczenia na podstawie obecności jednego lub więcej cytopenii (Hb <10 g/dl i/lub zależność od transfuzji krwinek czerwonych, liczba płytek krwi <50 000/μl lub ANC <1 000/μl), nadmiar blastów (≥5% we krwi obwodowej lub szpiku kostnym) lub wyczuwalna splenomegalia

• Brak historii wcześniejszej ekspozycji na inhibitor MEK
• Stan sprawności ECOG ≤ 2
• Odpowiednia czynność nerek, zdefiniowana jako stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny > 30 ml/min na podstawie równania Cockrofta-Gaulta: (140 - Wiek) x (masa ciała w kg) x (0,85 w przypadku kobiet) / 72 x kreatynina w surowicy
• Właściwa czynność wątroby, zdefiniowana jako stężenie bilirubiny sprzężonej ≤ 2 x GGN oraz aktywność aminotransferaz asparaginianowych (AST) i aminotransferazy alaninowej (ALT) ≤ 3 x GGN
• Pacjenci muszą być co najmniej 2 tygodnie przed poważną operacją, radioterapią, uczestnictwem w innych badaniach badawczych i muszą wyleczyć się z klinicznie znaczących toksyczności tych wcześniejszych terapii
• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania
• Pacjenci płci żeńskiej i męskiej muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas badania i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci są wykluczeni, jeśli występuje którykolwiek z poniższych objawów:

• Otrzymanie jakiejkolwiek terapii przeciwnowotworowej w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania, z wyjątkiem hydroksymocznika. Jeśli istnieją wskazania kliniczne, aby utrzymać leukocyty <30 000/ul, podawanie hydroksymocznika można kontynuować przez cały pierwszy cykl.
• Współistniejący aktywny nowotwór złośliwy, z wyjątkiem wczesnego stadium raka podstawnokomórkowego lub raka płaskonabłonkowego skóry

• Aktywne choroby serca, w tym którekolwiek z poniższych:

  1. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (BP >150/95 mmHg pomimo leczenia farmakologicznego)
  2. Ostry zespół wieńcowy w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia
  3. Niekontrolowana dusznica bolesna pomimo leczenia farmakologicznego
  4. Objawowa niewydolność serca (klasa NYHA II-IV pomimo leczenia farmakologicznego)
  5. Wyjściowa LV EF <50% mierzona za pomocą echokardiografii lub skanu MUGA
  6. Ciężka wada zastawkowa serca
  7. Migotanie przedsionków z częstością komór >100 uderzeń na minutę w spoczynkowym EKG.

• Stany okulistyczne, w tym którekolwiek z poniższych:

  1. Obecna lub przebyta historia centralnej retinopatii surowiczej
  2. Obecna lub przebyta historia niedrożności żyły siatkówki
  3. Ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP) >21 mmHg lub niekontrolowana jaskra
• Jakakolwiek niekontrolowana współistniejąca choroba, która w ocenie badaczy lub lekarza prowadzącego może narazić pacjenta na ryzyko cofnięcia, w tym między innymi aktywną infekcję, objawową chorobę serca lub płuc, arytmię komorową lub chorobę psychiczną.
• Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią