Selumetinib og azacitidin i høyrisiko kronisk blodkreft

Inklusjonskriterier:

Alle følgende kriterier må oppfylles:

• Alder over eller lik 18 år

• Histologisk bekreftelse av ett av følgende:

  en. MDS som oppfyller alle kriteriene nedenfor: i. International Prognostic Scoring System (IPSS) mellom-2 eller høyrisiko MDS; eller Revidert International Prognostic Scoring System (IPSS-R) middels, høy eller svært høy risiko MDS ii. - tilbakefall/refraktær sykdom iii. Krever terapi basert på tilstedeværelsen av en eller flere cytopenier (Hb <10 g/dL og/eller avhengighet av transfusjon av røde blodlegemer, blodplater- <50 000/μL eller ANC <1 000/μL) eller overskytende blaster (≥5 % i det perifere blod eller benmarg).

  b. MDS/MPN som definert av WHO-kriteriene, inkludert CMML, atypisk CML og MDS/MPN-Uklassifiserbar som oppfyller kriteriene oppført nedenfor i. tilbakefall/refraktær sykdom ii. Krever behandling basert på tilstedeværelsen av en eller flere cytopenier (Hb <10 g/dL og/eller røde blodlegemer transfusjonsavhengighet, blodplater <50 000/μL eller ANC <1 000/μL), overskytende blaster (≥5 % i det perifere blodet) eller benmarg), eller palpabel splenomegali iii. eller tidligere ubehandlede undergrupper (f.eks. atypisk CML, MDS/MPN som ikke kan klassifiseres) som krever terapi som definert ovenfor og hvor det ikke finnes noen godkjente terapier.

  c. Myelofibrose, inkludert primær myelofibrose, post-polycytemia vera myelofibrose eller post-essensiell trombocytemi myelofibrose som oppfyller kriteriene som er oppført nedenfor: i. Mellom-2 eller høyrisikosykdom i henhold til DIPSS-klassifiseringen (Dynamic International Prognostic Scoring System) ii. refraktær eller intolerant overfor JAK-hemmerbehandling, eller anses - ikke kvalifisert for ruxolitinib-behandling på grunn av eksisterende cytopenier (trombocytopeni <50 000/uL, anemi hemoglobin <9g/dL eller røde blodlegemer transfusjonsavhengighet). Krever ytterligere behandling basert på tilstedeværelse av en eller flere cytopenier (Hb <10 g/dL og/eller transfusjonsavhengighet av røde blodlegemer, blodplater <50 000/μL eller ANC <1 000/μL), overskytende blaster (≥5 % i det perifere blodet eller benmargen), eller palpabel splenomegali

• Ingen historie med tidligere eksponering for en MEK-hemmer
• ECOG-ytelsesstatus på ≤ 2
• Tilstrekkelig nyrefunksjon, definert som serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance >30 ml/min basert på Cockroft-Gault-ligningen: (140 - Alder) x (vekt i kg) x (0,85 hvis kvinne) / 72 x serumkreatinin
• Tilstrekkelig leverfunksjon, definert som konjugert bilirubin ≤ 2 x ULN samt aspartattransaminase (AST) og alaninaminotransaminase (ALT) ≤ 3 x ULN
• Pasienter må være minst 2 uker fra større operasjon, strålebehandling, deltakelse i andre undersøkelser og må ha kommet seg etter klinisk signifikant toksisitet av disse tidligere behandlingene
• Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 2 uker før påmelding
• Kvinnelige og mannlige pasienter må bruke en effektiv prevensjonsmetode under studien og i minst 6 måneder etterpå
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

Pasienter ekskluderes hvis ett av følgende er tilstede:

• Mottak av eventuell kreftbehandling innen 14 dager før studiestart, med unntak av hydroksyurea. Hvis det er klinisk indisert for å holde WBC <30 000/uL, kan hydroksyurea fortsettes gjennom den første syklusen.
• Samtidig aktiv malignitet, med unntak av tidlig stadium av basalcelle- eller plateepitelkreft

• Aktive hjertetilstander, inkludert noen av følgende:

  1. Ukontrollert hypertensjon (BP >150/95 mmHg til tross for medisinsk behandling)
  2. Akutt koronarsyndrom innen 6 måneder før behandlingsstart
  3. Ukontrollert angina til tross for medisinsk behandling
  4. Symptomatisk hjertesvikt (NYHA klasse II-IV til tross for medisinsk behandling)
  5. Baseline LV EF <50 % målt ved enten ekkokardiografi eller MUGA-skanning
  6. Alvorlig hjerteklaffsykdom
  7. Atrieflimmer med ventrikkelfrekvens >100 bpm på EKG i hvile.

• Oftalmologiske tilstander, inkludert noen av følgende:

  1. Nåværende eller tidligere historie med sentral serøs retinopati
  2. Nåværende eller tidligere historie med retinal veneokklusjon
  3. Intraokulært trykk (IOP) >21 mmHg eller ukontrollert glaukom
• Enhver ukontrollert samtidig sykdom som, etter etterforskernes eller behandlende leges vurdering, kan sette pasienten i fare for å oppheve risiko, inkludert men ikke begrenset til aktiv infeksjon, symptomatisk hjerte- eller lungesykdom, ventrikulær arytmi eller psykiatrisk sykdom.
• Gravide eller ammende pasienter