PARCT : Essai sur l'atezolizumab dans le lymphome cutané à cellules T récidivant/réfractaire (CTCL) (PARCT)

Critère d'intégration

• Patients masculins ou féminins avec un diagnostic de CTCL (mycosis fongoïde ou syndrome de Sézary) stade tumoral IIB à IVB
• Obligatoire pour expédier un échantillon de tumeur pour l'évaluation de l'expression de PD-L1. Une biopsie à l'emporte-pièce fixée au formol de 4 mm est recommandée.
• Réponse inadéquate ou échec du traitement secondaire à au moins 1 traitement systémique antérieur pour le CTCL conformément aux directives de traitement (par ex. INF-2α ou bexarotène).
• Âge ≥ 18 ans
• Statut de performance de l'OMS 0-1
• Fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes avant de recevoir la première dose du traitement à l'étude :
• Hémoglobine > 10,0 g/dL (> 100 g/L) ou hématocrite > 30 % (> 0,30 v/v);
• Numération leucocytaire >3,0 x 109/L (>3000/mm3);
• Nombre absolu de neutrophiles > 1,5 x 109/L (>1 500/mm3) ;
• Numération plaquettaire >100 x 109/L (>100 000/mm3);
• Clairance de la créatinine estimée > 40 mL/min selon le calcul de Cockcroft Gault ou créatinine sérique inférieure à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
• Valeurs d'aspartate aminotransférase (AST) et/ou d'alanine aminotransférase (ALT) inférieures à 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
• Bilirubine totale sérique 1,5 LSN
• Les patients suspects de maladie de Gilbert qui ont un taux de bilirubine sérique de 3 x LSN peuvent être inclus.
• Fonction cardiaque cliniquement normale basée sur un ECG à 12 dérivations sans anomalies cliniquement pertinentes et la limite inférieure institutionnelle de la normale pour la fraction d'éjection ventriculaire gauche, telle qu'évaluée soit par un scanner d'acquisition multi-portée, soit par une échographie cardiaque.
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant la première dose du traitement à l'étude.

Remarque : les femmes en âge de procréer sont définies comme des femmes préménopausées capables de devenir enceintes (c.-à-d. femmes qui ont eu des signes de règles au cours des 12 derniers mois, à l'exception de celles qui ont déjà subi une hystérectomie). Cependant, les femmes qui ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus sont toujours considérées comme en âge de procréer si l'aménorrhée est peut-être due à une chimiothérapie antérieure, à des anti-œstrogènes, à un faible poids corporel, à une suppression ovarienne ou à d'autres raisons.

• Les patientes en âge de procréer/reproductrices doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates, telles que définies par l'investigateur, pendant la période de traitement de l'étude et pendant au moins 5 mois après la dernière dose de traitement. Une méthode de contraception hautement efficace est définie comme une méthode qui entraîne un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elle est utilisée de manière cohérente et correcte. Ces méthodes comprennent :
• Contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation (orale, intravaginale, transdermique)
• Contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation (orale, injectable, implantable)
• Dispositif intra-utérin (DIU)
• Système intra-utérin de libération d'hormones (SIU)
• Occlusion tubaire bilatérale
• Partenaire vasectomisé
• Abstinence sexuelle (la fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée par rapport à la durée de l'essai clinique et au mode de vie préféré et habituel du patient)
• Les sujets féminins qui allaitent doivent interrompre l'allaitement avant la première dose du traitement à l'étude et jusqu'à 6 mois après le dernier traitement à l'étude.
• Avant l'inscription du patient, un consentement éclairé écrit doit être donné conformément à l'ICH/GCP et aux réglementations nationales/locales.

Critère d'exclusion

• Patients pour lesquels seul un traitement local est indiqué.
• A reçu une chimiothérapie ou une thérapie ciblée par petites molécules dans les 4 semaines précédant l'inscription.
• Persistance de la toxicité liée au traitement cliniquement pertinente d'un traitement systémique antérieur. Les événements indésirables (EI) de grade 1 ou 2 sont acceptables.
• A reçu un anticorps déplétant les lymphocytes T (par ex. Campath) dans les 3 mois précédant la première dose d'atezolizumab.
• Traitement antérieur par anti-PD1, anti-PD-L1, anti-PD-L2.
• Antécédents d'autres tumeurs malignes au cours des 5 dernières années, à l'exception du carcinome in situ traité du col de l'utérus et du cancer de la peau non métastatique et non mélanique.
• Patients présentant une atteinte connue du système nerveux central (SNC) avec un lymphome.
• Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques sévères aux anticorps chimériques, humains ou humanisés, ou aux protéines de fusion.
• Hypersensibilité connue aux produits cellulaires CHO ou à tout composant de la formulation d'atezolizumab.
• Antécédents de l'une des affections cardiovasculaires suivantes dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude :
• Une angine instable.
• Arythmies cardiaques cliniquement significatives.
• Infarctus du myocarde.
• Avoir des antécédents actuels ou récents (6 derniers mois) de maladie rénale, hépatique, gastro-intestinale, métabolique, endocrinienne, pulmonaire, cardiovasculaire ou neurologique grave, progressive ou incontrôlée.
• Infection grave dans les 4 semaines précédant l'enregistrement, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour complications d'infection, bactériémie ou pneumonie grave
• Présentez des signes actifs de zona disséminé ou d'herpès simplex disséminé, ou un zona dermatomal localisé récurrent (plus d'un épisode).
• Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1 ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude. Tout vaccin vivant atténué (par ex. FluMist®) est interdit tant que le patient reçoit de l'atezolizumab et pendant une période de 5 mois après l'arrêt de l'atezolizumab. Les vaccins antigrippaux inactivés ne sont autorisés que pendant la saison grippale.
• Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, le syndrome des anticorps antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré , ou la sclérose en plaques, avec les exceptions suivantes :
• Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune qui sont sous hormone thyroïdienne de remplacement sont éligibles pour l'étude.
• Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.
• Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :
• L'éruption doit couvrir 10 % de la surface corporelle
• La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance
• Aucune apparition d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs de la calcineurine par voie orale ou des corticostéroïdes à forte puissance ou par voie orale au cours des 12 mois précédents
• A des antécédents connus de VIH (test à effectuer dans les 21 jours suivant l'inscription)
• A une hépatite B ou une hépatite C active connue. Remarque : le patient sera éligible si
• Test négatif de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) lors du dépistage
• Test négatif des anticorps anti-hépatite B totaux (HBcAb) lors du dépistage, ou test positif des HBcAb totaux suivi d'un test ADN négatif du virus de l'hépatite B (VHB) lors du dépistage . Le test ADN VHB ne sera effectué que pour les patients qui ont un test HBcAb total positif.
• A une immunodéficience ou sous stéroïde systémique / traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose d'atezolizumab.

Remarque : les corticostéroïdes systémiques à des doses ≤ 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent sont autorisés

• Antécédents actuels ou antérieurs de pneumonie non infectieuse nécessitant des stéroïdes ou de fibrose pulmonaire.
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet.
• Preuve d'une infection active ou latente ou insuffisamment traitée par Mycobacterium tuberculosis (TB).
• Concernant la greffe de cellules souches hématopoïétiques :
• Patients ayant déjà subi une greffe de cellules souches
• Patients en attente d'une greffe de cellules souches
• Toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le patient avant son inscription à l'essai.

Tous les critères d'éligibilité doivent être respectés, en cas d'écart, une discussion avec le siège et le coordinateur de l'étude est obligatoire.