RÉSZ: Az atezolizumab vizsgálata kiújult/refrakter bőr T-sejtes limfómában (CTCL) (PARCT)

Bevételi kritériumok

• Férfi vagy nőbetegek, akiknél CTCL (mycosis fungoides vagy Sézary-szindróma) IIB–IVB stádiumú daganat diagnosztizált
• Kötelező daganatminta szállítása a PD-L1 expresszió értékeléséhez. 4 mm-es formalinnal rögzített lyukasztó biopszia javasolt.
• Nem megfelelő válasz vagy a másodlagos kezelés sikertelensége legalább 1 korábbi szisztémás CTCL-kezelésre a kezelési irányelvek szerint (pl. INF-2α vagy bexarotén).
• Életkor ≥ 18 év
• WHO teljesítmény állapota 0-1
• Megfelelő csontvelő- és szervfunkció a vizsgálati kezelés első adagjának beadása előtt:
• Hemoglobin >10,0 g/dl (>100 g/l) vagy hematokrit >30% (>0.30 v/v);
• fehérvérsejtszám >3,0 x 109/L (>3000/mm3);
• Abszolút neutrofilszám >1,5 x 109/l (>1500/mm3);
• Thrombocytaszám >100 x 109/L (>100.000/mm3);
• A becsült kreatinin-clearance >40 ml/perc a Cockcroft Gault számítás alapján, vagy a szérum kreatinin kevesebb, mint a normál felső határának (ULN) 1,5-szerese
• Az aszpartát-aminotranszferáz (AST) és/vagy az alanin-aminotranszferáz (ALT) értéke kevesebb, mint a normálérték felső határának (ULN) kétszerese
• A szérum összbilirubin értéke 1,5 ULN
• Gilbert-kór gyanújával rendelkező betegek, akiknek a szérum bilirubinszintje a normálérték felső határának 3-szorosa van, besorolhatók.
• Klinikailag normális szívműködés a 12 elvezetéses EKG alapján, klinikailag jelentős eltérések nélkül, valamint a bal kamrai ejekciós frakció normál alsó határa, amelyet akár többkapusos felvételi szkenneléssel, akár szív-ultrahanggal állapítottak meg.
• A fogamzóképes nőknél (WOCBP) negatív szérum terhességi tesztet kell végezni a vizsgálati kezelés első adagja előtt 72 órával.

Megjegyzés: a fogamzóképes korú nők a menopauza előtti nők, akik képesek teherbe esni (pl. nők, akiknek az elmúlt 12 hónapban bármilyen bizonyítéka volt a menstruációra, kivéve azokat, akiknek korábban méheltávolítása volt). Mindazonáltal a 12 vagy több hónapja amenorrhoeás nők továbbra is fogamzóképesnek minősülnek, ha az amenorrhoeát valószínűleg korábbi kemoterápia, antiösztrogének, alacsony testsúly, petefészek-szuppresszió vagy egyéb okok okozzák.

• A fogamzóképes/reproduktív korban lévő betegeknek megfelelő fogamzásgátlási intézkedéseket kell alkalmazniuk a vizsgáló által meghatározottak szerint a vizsgálati kezelési időszak alatt és legalább 5 hónapig az utolsó adag kezelést követően. A fogamzásgátlás rendkívül hatékony módszere olyan módszer, amely következetesen és helyesen alkalmazva alacsony sikertelenséget eredményez (azaz kevesebb, mint évi 1%-ot). Ilyen módszerek a következők:
• Kombinált (ösztrogén és progesztogén tartalmú) hormonális fogamzásgátlás az ovuláció gátlásával (orális, intravaginális, transzdermális)
• Csak progesztogén hormonális fogamzásgátlás az ovuláció gátlásával kapcsolatban (orális, injekciós, beültethető)
• Méhen belüli eszköz (IUD)
• Méhen belüli hormonfelszabadító rendszer (IUS)
• Kétoldali petevezeték elzáródás
• Vasectomizált partner
• Szexuális absztinencia (a szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama, valamint a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni)
• A szoptató női alanyoknak abba kell hagyniuk a szoptatást a vizsgálati kezelés első adagja előtt és az utolsó vizsgálati kezelést követő 6 hónapig.
• A páciens regisztrációja előtt írásos beleegyezést kell adni az ICH/GCP és a nemzeti/helyi előírások szerint.

Kizárási kritériumok

• Olyan betegek, akiknek csak helyi terápia javasolt.
• A regisztrációt megelőző 4 héten belül kemoterápiát vagy célzott kismolekulás terápiát kapott.
• Klinikailag jelentős, terápiával összefüggő toxicitás fennmaradása a korábbi szisztémás kezelés során. Az 1. vagy 2. fokozatú nemkívánatos események (AE) elfogadhatók.
• T-sejt-kimerítő antitestet kapott (pl. Campath) az atezolizumab első adagját megelőző 3 hónapon belül.
• Előzetes terápia anti-PD1, anti-PD-L1, anti-PD-L2.
• Egyéb rosszindulatú daganatok előfordulása az elmúlt 5 évben, kivéve a kezelt in situ méhnyakrákot és a nem áttétes, nem melanómás bőrrákot.
• Limfómában ismert központi idegrendszeri (CNS) érintett betegek.
• Súlyos allergiás anafilaxiás reakciók a kórtörténetben kiméra, humán vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben.
• Ismert túlérzékenység a CHO sejttermékekkel vagy az atezolizumab készítmény bármely összetevőjével szemben.
• Az alábbi szív- és érrendszeri állapotok bármelyikének kórtörténete a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül:
• Instabil angina.
• Klinikailag jelentős szívritmuszavarok.
• Miokardiális infarktus.
• Jelenlegi vagy közelmúltbeli (az elmúlt 6 hónapban) súlyos, progresszív vagy kontrollálatlan vese-, máj-, gasztrointesztinális, anyagcsere-, endokrin-, tüdő-, szív- és érrendszeri vagy neurológiai betegsége van.
• Súlyos fertőzés a regisztrációt megelőző 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, a fertőzés szövődményei, bakterémia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti kórházi kezelést
• Disszeminált herpes zoster vagy disszeminált herpes simplex aktív jelei vannak, vagy visszatérő (több mint egy epizódja) lokalizált, dermatomális herpes zosternek.
• Élő, legyengített vakcina beadása az 1. ciklust megelőző 4 héten belül, az 1. nap, vagy annak feltételezése, hogy ilyen élő, legyengített vakcinára lesz szükség a vizsgálat során. Bármilyen élő, legyengített vakcina (pl. A FluMist®) tilos az atezolizumab kezelés ideje alatt és az atezolizumab abbahagyása után 5 hónapig. Az inaktivált influenza elleni védőoltások csak az influenza szezonban engedélyezettek.
• Aktív vagy anamnézisben szereplő autoimmun betegség vagy immunhiány, beleértve, de nem kizárólagosan, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid antitest szindróma, Wegener granulomatosis, Sjögren szindróma, Guillain-Barré szindróma vagy sclerosis multiplex, a következő kivételekkel:
• Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és pajzsmirigypótló hormont szednek, jogosultak a vizsgálatra.
• Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, inzulinkezelésben részesülő betegek jogosultak a vizsgálatra.
• Az ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligóban szenvedő betegek (pl. a psoriaticus ízületi gyulladásban szenvedő betegek kizárva) jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy az alábbi feltételek mindegyike teljesül:
• A kiütésnek a testfelület 10%-át ki kell fednie
• A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi kortikoszteroidokra van szükség
• Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapállapot akut súlyosbodása, amely psoralen plusz ultraibolya A sugárzást, metotrexátot, retinoidokat, biológiai anyagokat, orális kalcineurin-gátlókat vagy nagy hatásfokú vagy orális kortikoszteroidokat igényel.
• Ismert HIV-fertőzöttsége (a tesztet a regisztrációt követő 21 napon belül el kell végezni)
• Ismert aktív hepatitis B vagy Hepatitis C. Megjegyzés: a beteg akkor lesz jogosult, ha
• Negatív hepatitis B felületi antigén (HBsAg) teszt a szűréskor
• Negatív teljes hepatitis B core antitest (HBcAb) teszt a szűréskor, vagy pozitív teljes HBcAb teszt, amelyet negatív hepatitis B vírus (HBV) DNS teszt követ a szűréskor. A HBV DNS-tesztet csak azoknál a betegeknél végezzük el, akiknek teljes HBcAb-tesztje pozitív.
• Immunhiányban szenved, vagy szisztémás szteroid/immunszuppresszív kezelésben részesül az atezolizumab első adagját megelőző 7 napon belül.

Megjegyzés: szisztémás kortikoszteroidok ≤ 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű dózisban megengedettek

• Jelenlegi vagy korábbi nem fertőző tüdőgyulladás, amely szteroidokat igényel, vagy tüdőfibrózis.
• Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, megzavarhatja az alany részvételét.
• A Mycobacterium tuberculosis (TB) aktív vagy látens vagy nem megfelelően kezelt fertőzésének bizonyítéka.
• A vérképző őssejt-transzplantációval kapcsolatban:
• Korábban őssejt-transzplantáción átesett betegek
• Őssejt-transzplantációra váró betegek
• Bármilyen pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi állapot, amely potenciálisan akadályozza a vizsgálati protokollnak és a nyomon követési ütemtervnek való megfelelést; ezeket a feltételeket meg kell beszélni a pácienssel a vizsgálatba való regisztráció előtt.

Minden alkalmassági feltételt be kell tartani, eltérés esetén a központtal és a tanulmányi koordinátorral való megbeszélés kötelező.