PARCT: Proef met atezolizumab bij recidiverend/refractair cutaan T-cellymfoom (CTCL) (PARCT)

Inclusiecriteria

• Mannelijke of vrouwelijke patiënten met de diagnose CTCL (mycosis fungoides of Sézary-syndroom) tumorstadium IIB tot IVB
• Verplicht om tumormonster te verzenden voor evaluatie van PD-L1-expressie. Een 4 mm formaline-gefixeerde punchbiopsie wordt aanbevolen.
• Onvoldoende respons of falen van secundaire behandeling op ten minste 1 eerdere systemische therapie voor CTCL volgens behandelrichtlijnen (bijv. INF-2α of bexaroteen).
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• WHO prestatiestatus 0-1
• Adequate beenmerg- en orgaanfunctie voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:
• Hemoglobine >10,0 g/dl (>100 g/l) of hematocriet >30% (>0,30 v/v);
• Aantal witte bloedcellen >3,0 x 109/L (>3000/mm3);
• Absoluut aantal neutrofielen van >1,5 x 109/l (>1500/mm3);
• Aantal bloedplaatjes >100 x 109/L (>100.000/mm3);
• Geschatte creatinineklaring >40 ml/min gebaseerd op de berekening van Cockcroft Gault of serumcreatinine minder dan 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (AST) en/of alanine aminotransferase (ALT) waarden lager dan 2 keer de bovengrens van normaal (ULN)
• Serum totaal bilirubine 1,5 ULN
• Patiënten met verdenking op de ziekte van Gilbert die een serumbilirubinespiegel van 3 x ULN hebben, kunnen worden ingeschreven.
• Klinisch normale hartfunctie op basis van 12-afleidingen ECG zonder klinisch relevante afwijkingen en de institutionele ondergrens van normaal voor de linkerventrikel-ejectiefractie zoals beoordeeld door middel van multi-gated acquisitiescan of cardiale echografie.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben.

Opmerking: vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden gedefinieerd als premenopauzale vrouwen die zwanger kunnen worden (d.w.z. vrouwen die in de afgelopen 12 maanden tekenen van menstruatie hebben gehad, met uitzondering van degenen die eerder een hysterectomie hebben ondergaan). Vrouwen die 12 maanden of langer amenorroe zijn, worden echter nog steeds beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden als de amenorroe mogelijk het gevolg is van eerdere chemotherapie, anti-oestrogenen, een laag lichaamsgewicht, onderdrukking van de eierstokken of andere redenen.

• Patiënten die zwanger kunnen worden of zich kunnen voortplanten, moeten adequate anticonceptiemaatregelen nemen, zoals gedefinieerd door de onderzoeker, tijdens de studiebehandelingsperiode en gedurende ten minste 5 maanden na de laatste dosis van de behandeling. Een zeer effectieve anticonceptiemethode wordt gedefinieerd als een methode die bij consequent en correct gebruik resulteert in een laag uitvalpercentage (d.w.z. minder dan 1% per jaar). Dergelijke methoden omvatten:
• Gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, intravaginaal, transdermaal)
• Hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar)
• Intra-uterien apparaat (IUD)
• Intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS)
• Bilaterale occlusie van de eileiders
• Gesteriliseerde partner
• Seksuele onthouding (de betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de patiënt)
• Vrouwelijke proefpersonen die borstvoeding geven, dienen te stoppen met borstvoeding voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en tot 6 maanden na de laatste onderzoeksbehandeling.
• Voorafgaand aan de patiëntregistratie moet schriftelijke geïnformeerde toestemming worden gegeven in overeenstemming met ICH/GCP en nationale/lokale regelgeving.

Uitsluitingscriteria

• Patiënten voor wie alleen lokale therapie geïndiceerd is.
• Kreeg chemotherapie of gerichte therapie met kleine moleculen binnen 4 weken voorafgaand aan registratie.
• Persistentie van klinisch relevante therapiegerelateerde toxiciteit van eerdere systemische behandeling. Graad 1 of 2 bijwerkingen (AE's) zijn acceptabel.
• Een T-cel-afbrekend antilichaam ontvangen (bijv. Campath) binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis atezolizumab.
• Eerdere therapie met anti-PD1, anti-PD-L1, anti-PD-L2.
• Geschiedenis van andere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van behandeld carcinoma in situ van de cervix en niet-gemetastaseerde, niet-melanome huidkanker.
• Patiënten met bekende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) met lymfoom.
• Geschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere, menselijke of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten.
• Bekende overgevoeligheid voor CHO-celproducten of een bestanddeel van de formulering van atezolizumab.
• Geschiedenis van een van de volgende cardiovasculaire aandoeningen binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:
• Instabiele angina.
• Klinisch significante hartritmestoornissen.
• Myocardinfarct.
• Heb huidige of recente (afgelopen 6 maanden) voorgeschiedenis van ernstige, progressieve of ongecontroleerde nier-, lever-, gastro-intestinale, metabole, endocriene, long-, cardiovasculaire of neurologische aandoeningen.
• Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan registratie, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking
• Actieve tekenen hebben van gedissemineerde herpes zoster of gedissemineerde herpes simplex, of een terugkerende (meer dan één episode van) gelokaliseerde, dermatomale herpes zoster.
• Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of anticipatie dat een dergelijk levend verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens de studie. Elk levend, verzwakt vaccin (bijv. FluMist®) is verboden terwijl de patiënt atezolizumab krijgt en gedurende een periode van 5 maanden na stopzetting van atezolizumab. Geïnactiveerde griepvaccins zijn alleen toegestaan ​​tijdens het griepseizoen.
• Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipiden-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré of multiple sclerose, met de volgende uitzonderingen:
• Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking voor de studie.
• Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie.
• Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
• Uitslag moet 10% van het lichaamsoppervlak bedekken
• De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie
• Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de afgelopen 12 maanden
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van hiv (test moet worden uitgevoerd binnen 21 dagen na registratie)
• Heeft bekende actieve hepatitis B of hepatitis C. Opmerking: patiënt komt in aanmerking als
• Negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest (HBsAg) bij screening
• Negatieve totale hepatitis B-kernantilichaamtest (HBcAb) bij screening, of positieve totale HBcAb-test gevolgd door een negatieve hepatitis B-virus (HBV) DNA-test bij screening. De HBV DNA-test wordt alleen uitgevoerd bij patiënten met een positieve totale HBcAb-test.
• Heeft immunodeficiëntie of wordt behandeld met systemische steroïden/immunosuppressiva binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis atezolizumab.

Opmerking: systemische corticosteroïden in doses ≤ 10 mg/dag prednison of het equivalent daarvan zijn toegestaan

• Huidige of eerdere geschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis waarvoor steroïden nodig zijn, of longfibrose.
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren of de deelname van de proefpersoon zou kunnen belemmeren.
• Bewijs van actieve of latente of onvoldoende behandelde infectie met Mycobacterium tuberculosis (tbc).
• Met betrekking tot hematopoëtische stamceltransplantatie:
• Patiënten die eerder een stamceltransplantatie hebben ondergaan
• Patiënten die wachten op stamceltransplantatie
• Elke psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die mogelijk de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema belemmert; deze voorwaarden moeten met de patiënt worden besproken vóór registratie in het onderzoek.

Aan alle geschiktheidscriteria moet worden voldaan, in geval van afwijking is overleg met het hoofdkantoor en de studiecoördinator verplicht.