PARCT: Ensayo de atezolizumab en linfoma cutáneo de células T (CTCL) en recaída/refractario (PARCT)

Criterios de inclusión

• Pacientes masculinos o femeninos con diagnóstico de CTCL (micosis fungoide o Síndrome de Sézary) tumor en estadio IIB a IVB
• Obligatorio enviar muestra de tumor para evaluar la expresión de PD-L1. Se recomienda una biopsia en sacabocados fijada en formol de 4 mm.
• Respuesta inadecuada o fracaso del tratamiento secundario a al menos 1 tratamiento sistémico previo para CTCL de acuerdo con las pautas de tratamiento (p. INF-2α o bexaroteno).
• Edad ≥ 18 años
• Estado funcional de la OMS 0-1
• Función adecuada de la médula ósea y los órganos antes de recibir la primera dosis del tratamiento del estudio:
• Hemoglobina >10,0 g/dL (>100 g/L) o hematocrito >30 % (>0,30 v/v);
• Recuento de glóbulos blancos >3,0 x 109/L (>3000/mm3);
• Recuento absoluto de neutrófilos >1,5 x 109/L (>1500/mm3);
• Recuento de plaquetas >100 x 109/L (>100.000/mm3);
• Depuración de creatinina estimada >40 ml/min según el cálculo de Cockcroft Gault o creatinina sérica inferior a 1,5 veces el límite superior normal (LSN)
• Valores de aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) inferiores a 2 veces el límite superior normal (LSN)
• Bilirrubina sérica total 1,5 ULN
• Se pueden inscribir pacientes con sospecha de enfermedad de Gilbert que tengan un nivel de bilirrubina sérica de 3 x LSN.
• Función cardíaca clínicamente normal basada en un ECG de 12 derivaciones sin anomalías clínicamente relevantes y el límite inferior normal institucional para la fracción de eyección del ventrículo izquierdo según lo evaluado mediante exploración de adquisición multigatillada o ecografía cardíaca.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

Nota: las mujeres en edad fértil se definen como mujeres premenopáusicas capaces de quedar embarazadas (es decir, mujeres que hayan tenido alguna evidencia de menstruación en los últimos 12 meses, con la excepción de aquellas que hayan tenido una histerectomía previa). Sin embargo, las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más aún se consideran en edad fértil si la amenorrea posiblemente se deba a quimioterapia previa, antiestrógenos, bajo peso corporal, supresión ovárica u otras razones.

• Los pacientes en edad fértil/reproductiva deben utilizar medidas anticonceptivas adecuadas, según lo definido por el investigador, durante el período de tratamiento del estudio y durante al menos 5 meses después de la última dosis de tratamiento. Un método de control de la natalidad altamente eficaz se define como un método que produce una baja tasa de fallas (es decir, menos del 1% por año) cuando se usa de manera constante y correcta. Tales métodos incluyen:
• Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación (oral, intravaginal, transdérmica)
• Anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación (oral, inyectable, implantable)
• Dispositivo intrauterino (DIU)
• Sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU)
• Oclusión tubárica bilateral
• pareja vasectomizada
• Abstinencia sexual (la fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente)
• Las mujeres que estén amamantando deben interrumpir la lactancia antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y hasta 6 meses después del último tratamiento del estudio.
• Antes del registro del paciente, se debe otorgar un consentimiento informado por escrito de acuerdo con ICH/GCP y las reglamentaciones nacionales/locales.

Criterio de exclusión

• Pacientes para los que sólo está indicada la terapia local.
• Recibió quimioterapia o terapia de molécula pequeña dirigida dentro de las 4 semanas anteriores al registro.
• Persistencia de toxicidad clínicamente relevante relacionada con la terapia del tratamiento sistémico previo. Los eventos adversos (EA) de grado 1 o 2 son aceptables.
• Recibió un anticuerpo que agota las células T (p. Campath) dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de atezolizumab.
• Terapia previa con anti-PD1, anti-PD-L1, anti-PD-L2.
• Antecedentes de otras neoplasias malignas en los últimos 5 años con la excepción de carcinoma in situ del cuello uterino tratado y cáncer de piel no metastásico y no melanoma.
• Pacientes con compromiso conocido del sistema nervioso central (SNC) con linfoma.
• Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos, humanos o humanizados, o proteínas de fusión.
• Hipersensibilidad conocida a los productos de células CHO o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab.
• Antecedentes de cualquiera de las siguientes afecciones cardiovasculares en los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:
• Angina inestable.
• Arritmias cardíacas clínicamente significativas.
• Infarto de miocardio.
• Tener antecedentes actuales o recientes (últimos 6 meses) de enfermedad renal, hepática, gastrointestinal, metabólica, endocrina, pulmonar, cardiovascular o neurológica grave, progresiva o no controlada.
• Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al registro, incluida, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave
• Tiene signos activos de herpes zoster diseminado o herpes simple diseminado, o un herpes zoster dermatomal localizado recurrente (más de un episodio).
• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1 o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio. Cualquier vacuna viva atenuada (p. FluMist®) está prohibido mientras el paciente esté recibiendo atezolizumab y durante un período de 5 meses después de la suspensión de atezolizumab. Las vacunas inactivadas contra la influenza solo se permiten durante la temporada de influenza.
• Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , o esclerosis múltiple, con las siguientes excepciones:
• Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
• Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que reciben un régimen de insulina son elegibles para el estudio.
• Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., se excluyen los pacientes con artritis psoriásica) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:
• La erupción debe cubrir el 10% de la superficie corporal
• La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
• Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores
• Tiene un historial conocido de VIH (la prueba se realizará dentro de los 21 días posteriores al registro)
• Tiene hepatitis B o hepatitis C activa conocida. Nota: el paciente será elegible si
• Prueba de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) negativa en la selección
• Prueba de anticuerpos contra el núcleo central de la hepatitis B (HBcAb) total negativa en la selección, o prueba de HBcAb total positiva seguida de una prueba de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) negativa en la selección. La prueba de ADN del VHB se realizará solo para pacientes que tengan una prueba de HBcAb total positiva.
• Tiene inmunodeficiencia o recibe terapia con esteroides sistémicos/inmunosupresores en los 7 días anteriores a la primera dosis de atezolizumab.

Nota: se permiten corticoides sistémicos a dosis ≤ 10 mg/día de prednisona o su equivalente

• Antecedentes actuales o previos de neumonitis no infecciosa que requiera esteroides o fibrosis pulmonar.
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto.
• Evidencia de infección activa o latente o tratada inadecuadamente por Mycobacterium tuberculosis (TB).
• En cuanto al trasplante de células madre hematopoyéticas:
• Pacientes que hayan tenido previamente un trasplante de células madre
• Pacientes que están esperando un trasplante de células madre
• Cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el programa de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el paciente antes de registrarse en el ensayo.

Se deben cumplir todos los criterios de elegibilidad, en caso de desviación, la discusión con la Sede y el coordinador del estudio es obligatoria.