PARCT: Studie mit Atezolizumab bei rezidiviertem/refraktärem kutanem T-Zell-Lymphom (CTCL) (PARCT)

Einschlusskriterien

• Männliche oder weibliche Patienten mit der Diagnose CTCL (Mycosis fungoides oder Sézary-Syndrom) Tumorstadium IIB bis IVB
• Der Versand einer Tumorprobe zur Bewertung der PD-L1-Expression ist obligatorisch. Eine 4 mm formalinfixierte Stanzbiopsie wird empfohlen.
• Unzureichendes Ansprechen oder sekundäres Behandlungsversagen auf mindestens 1 vorherige systemische Therapie für CTCL gemäß den Behandlungsrichtlinien (z. INF-2α oder Bexaroten).
• Alter ≥ 18 Jahre alt
• WHO-Leistungsstatus 0-1
• Angemessene Knochenmark- und Organfunktion vor Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments:
• Hämoglobin >10,0 g/dl (>100 g/l) oder Hämatokrit >30 % (>0,30 v/v);
• Leukozytenzahl >3,0 x 109/l (>3000/mm3);
• Absolute Neutrophilenzahl von >1,5 x 109/l (>1500/mm3);
• Thrombozytenzahl >100 x 109/l (>100.000/mm3);
• Geschätzte Kreatinin-Clearance > 40 ml/min basierend auf der Cockcroft-Gault-Berechnung oder Serum-Kreatinin kleiner als das 1,5-fache der Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST)- und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT)-Werte unter dem 2-fachen der oberen Normgrenze (ULN)
• Gesamtbilirubin im Serum 1,5 ULN
• Patienten mit Verdacht auf Gilbert-Krankheit und einem Serumbilirubinspiegel von 3 x ULN können aufgenommen werden.
• Klinisch normale Herzfunktion basierend auf 12-Kanal-EKG ohne klinisch relevante Anomalien und die institutionelle Untergrenze des Normalwerts für die linksventrikuläre Ejektionsfraktion, wie entweder durch Multi-Gating-Akquisitionsscan oder Herzultraschall beurteilt.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.

Hinweis: Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als prämenopausale Frauen, die schwanger werden können (d. h. Frauen, die in den letzten 12 Monaten Anzeichen von Menstruation hatten, mit Ausnahme von Frauen, die zuvor eine Hysterektomie hatten). Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten amenorrhoisch sind, gelten jedoch immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorherige Chemotherapie, Antiöstrogene, ein niedriges Körpergewicht, eine Unterdrückung der Eierstöcke oder andere Gründe zurückzuführen ist.

• Patientinnen im gebärfähigen / reproduktionsfähigen Alter sollten während der Behandlungsdauer der Studie und für mindestens 5 Monate nach der letzten Behandlungsdosis angemessene Empfängnisverhütungsmaßnahmen gemäß der Definition des Prüfarztes anwenden. Eine hochwirksame Verhütungsmethode ist definiert als eine Methode, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Misserfolgsrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führt. Zu diesen Methoden gehören:
• Kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit einer Ovulationshemmung (oral, intravaginal, transdermal)
• Nur Gestagen-hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit Ovulationshemmung (oral, injizierbar, implantierbar)
• Intrauterinpessar (IUP)
• Intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS)
• Bilateraler Tubenverschluss
• Vasektomieter Partner
• Sexuelle Abstinenz (die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz muss in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden)
• Weibliche Probanden, die stillen, sollten das Stillen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und bis 6 Monate nach der letzten Studienbehandlung unterbrechen.
• Vor der Patientenregistrierung muss gemäß ICH/GCP und nationalen/lokalen Vorschriften eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben werden.

Ausschlusskriterien

• Patienten, bei denen nur eine lokale Therapie indiziert ist.
• Erhaltene Chemotherapie oder gezielte niedermolekulare Therapie innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung.
• Persistenz einer klinisch relevanten therapiebedingten Toxizität durch vorherige systemische Behandlung. Unerwünschte Ereignisse 1. oder 2. Grades (AEs) sind akzeptabel.
• einen T-Zell-depletierenden Antikörper (z. Campath) innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Atezolizumab-Dosis.
• Vortherapie mit Anti-PD1, Anti-PD-L1, Anti-PD-L2.
• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen in den letzten 5 Jahren mit Ausnahme von behandeltem Karzinom in situ des Gebärmutterhalses und nicht metastasiertem, nicht melanozytärem Hautkrebs.
• Patienten mit bekannter Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) an einem Lymphom.
• Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre, menschliche oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen CHO-Zellprodukte oder einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung.
• Vorgeschichte einer der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung:
• Instabile Angina pectoris.
• Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen.
• Herzinfarkt.
• Haben Sie eine aktuelle oder aktuelle (letzte 6 Monate) Vorgeschichte von schweren, fortschreitenden oder unkontrollierten Nieren-, Leber-, Magen-Darm-, Stoffwechsel-, endokrinen, pulmonalen, kardiovaskulären oder neurologischen Erkrankungen.
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
• Haben Sie aktive Anzeichen von disseminiertem Herpes zoster oder disseminiertem Herpes simplex oder einem wiederkehrenden (mehr als eine Episode) lokalisierten, dermatomalen Herpes zoster.
• Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird. Jeder attenuierte Lebendimpfstoff (z. FluMist®) ist während der Behandlung mit Atezolizumab und für einen Zeitraum von 5 Monaten nach Absetzen von Atezolizumab verboten. Inaktivierte Grippeimpfstoffe sind nur während der Grippesaison erlaubt.
• Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom , oder Multiple Sklerose, mit den folgenden Ausnahmen:
• Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die ein Schilddrüsenersatzhormon erhalten, sind für die Studie geeignet.
• Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet.
• Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:
• Hautausschlag muss 10 % der Körperoberfläche bedecken
• Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide
• Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erforderten
• Hat eine bekannte HIV-Vorgeschichte (Test muss innerhalb von 21 Tagen nach der Registrierung durchgeführt werden)
• Hat eine bekannte aktive Hepatitis B oder Hepatitis C. Hinweis: Der Patient ist berechtigt, wenn
• Negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test beim Screening
• Negativer Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb)-Test beim Screening oder positiver Gesamt-HBcAb-Test, gefolgt von einem negativen Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-Test beim Screening. Der HBV-DNA-Test wird nur bei Patienten durchgeführt, die einen positiven Gesamt-HBcAb-Test haben.
• Hat innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Atezolizumab-Dosis eine Immunschwäche oder eine systemische Steroid- / immunsuppressive Therapie.

Hinweis: Systemische Kortikosteroide in Dosen von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent sind zulässig

• Aktuelle oder Vorgeschichte einer nicht infektiösen Pneumonitis, die Steroide erfordert, oder Lungenfibrose.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen und die Teilnahme des Probanden beeinträchtigen könnten.
• Nachweis einer aktiven oder latenten oder unzureichend behandelten Infektion mit Mycobacterium tuberculosis (TB).
• Zur Transplantation hämatopoetischer Stammzellen:
• Patienten, die zuvor eine Stammzelltransplantation hatten
• Patienten, die auf eine Stammzelltransplantation warten
• Alle psychologischen, familiären, soziologischen oder geografischen Umstände, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindern; diese Bedingungen sollten vor der Registrierung in der Studie mit dem Patienten besprochen werden.

Alle Zulassungskriterien müssen eingehalten werden, im Falle einer Abweichung ist eine Rücksprache mit der Geschäftsstelle und dem Studienkoordinator obligatorisch.