PARCT: Studie atezolizumabu u recidivujícího/refrakterního kožního T buněčného lymfomu (CTCL) (PARCT)

Kritéria pro zařazení

• Pacienti mužského nebo ženského pohlaví s diagnózou nádoru CTCL (mycosis fungoides nebo Sézaryho syndrom) stadia IIB až IVB
• Povinné odeslání vzorku nádoru pro hodnocení exprese PD-L1. Doporučuje se biopsie 4 mm fixovaného formolem.
• Neadekvátní odpověď nebo sekundární selhání léčby na alespoň 1 předchozí systémovou léčbu CTCL podle pokynů pro léčbu (např. INF-2α nebo bexaroten).
• Věk ≥ 18 let
• Stav výkonnosti WHO 0-1
• Přiměřená funkce kostní dřeně a orgánů před podáním první dávky hodnocené léčby:
• Hemoglobin >10,0 g/dl (>100 g/L) nebo hematokrit >30 % (>0,30 v/v);
• Počet bílých krvinek >3,0 x 109/l (>3000/mm3);
• Absolutní počet neutrofilů >1,5 x 109/l (>1500/mm3);
• Počet krevních destiček >100 x 109/L (>100 000/mm3);
• Odhadovaná clearance kreatininu >40 ml/min na základě výpočtu Cockcrofta Gaulta nebo sérový kreatinin nižší než 1,5násobek horní hranice normálu (ULN)
• Hodnoty aspartátaminotransferázy (AST) a/nebo alaninaminotransferázy (ALT) nižší než 2násobek horní hranice normálu (ULN)
• Celkový bilirubin v séru 1,5 ULN
• Mohou být zařazeni pacienti s podezřením na Gilbertovu chorobu, kteří mají hladinu bilirubinu v séru 3 x ULN.
• Klinicky normální srdeční funkce na základě 12svodového EKG bez klinicky relevantních abnormalit a ústavní dolní hranice normálu pro ejekční frakci levé komory, jak bylo hodnoceno buď skenováním s více hradly nebo ultrazvukem srdce.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před první dávkou studijní léčby.

Poznámka: Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy před menopauzou schopné otěhotnět (tj. ženy, které měly jakékoli známky menstruace v posledních 12 měsících, s výjimkou těch, které měly předchozí hysterektomii). Ženy, které trpí amenoreou 12 nebo více měsíců, jsou však stále považovány za ženy ve fertilním věku, pokud je amenorea pravděpodobně způsobena předchozí chemoterapií, antiestrogeny, nízkou tělesnou hmotností, ovariální supresí nebo jinými důvody.

• Pacientky ve fertilním/reprodukčním věku by měly používat adekvátní antikoncepční opatření, jak je definováno zkoušejícím, během období léčby ve studii a po dobu nejméně 5 měsíců po poslední dávce léčby. Vysoce účinná metoda antikoncepce je definována jako metoda, která má za následek nízkou míru selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud je používána důsledně a správně. Mezi takové metody patří:
• Kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace (orální, intravaginální, transdermální)
• Hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace (perorální, injekční, implantovatelná)
• Nitroděložní tělísko (IUD)
• Intrauterinní hormonální systém (IUS)
• Oboustranná okluze vejcovodů
• Partner po vasektomii
• Sexuální abstinence (spolehlivost sexuální abstinence je třeba vyhodnotit ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta)
• Kojící ženy by měly přerušit kojení před první dávkou studijní léčby a do 6 měsíců po poslední studijní léčbě.
• Před registrací pacienta musí být udělen písemný informovaný souhlas v souladu s ICH/GCP a národními/místními předpisy.

Kritéria vyloučení

• Pacienti, u kterých je indikována pouze lokální terapie.
• Během 4 týdnů před registrací podstoupil chemoterapii nebo cílenou terapii malými molekulami.
• Přetrvávání klinicky relevantní toxicity související s léčbou z předchozí systémové léčby. Nežádoucí účinky (AE) 1. nebo 2. stupně jsou přijatelné.
• Obdrželi protilátku poškozující T buňky (např. Campath) během 3 měsíců před první dávkou atezolizumabu.
• Předchozí léčba anti-PD1, anti-PD-L1, anti-PD-L2.
• Anamnéza jiné malignity v posledních 5 letech s výjimkou léčeného karcinomu in situ děložního čípku a nemetastatického, nemelanomového karcinomu kůže.
• Pacienti se známým postižením centrálního nervového systému (CNS) lymfomem.
• Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické, lidské nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny.
• Známá přecitlivělost na produkty CHO buněk nebo jakoukoli složku lékové formy atezolizumabu.
• Anamnéza kteréhokoli z následujících kardiovaskulárních stavů během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby:
• Nestabilní angina pectoris.
• Klinicky významné srdeční arytmie.
• Infarkt myokardu.
• Mají současnou nebo nedávnou (posledních 6 měsíců) anamnézu závažného, ​​progresivního nebo nekontrolovaného onemocnění ledvin, jater, gastrointestinálního traktu, metabolického, endokrinního, plicního, kardiovaskulárního nebo neurologického onemocnění.
• Závažná infekce během 4 týdnů před registrací, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžkou pneumonii
• Mít aktivní známky diseminovaného herpes zoster nebo diseminovaného herpes simplex nebo rekurentní (více než jedna epizoda) lokalizovaného dermatomálního herpes zoster.
• Podávání živé, oslabené vakcíny během 4 týdnů před cyklem 1, dnem 1 nebo předpokládaným, že taková živá atenuovaná vakcína bude během studie vyžadována. Jakákoli živá, atenuovaná vakcína (např. FluMist®) je zakázáno, pokud pacient užívá atezolizumab a po dobu 5 měsíců po ukončení léčby atezolizumabem. Inaktivované vakcíny proti chřipce jsou povoleny pouze během chřipkové sezóny.
• Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain-Barrého syndromu nebo roztroušená skleróza s následujícími výjimkami:
• Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají hormony nahrazující štítnou žlázu.
• Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.
• Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:
• Vyrážka musí pokrývat 10 % plochy povrchu těla
• Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností
• Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců
• Má známou historii HIV (test je třeba provést do 21 dnů od registrace)
• Má známou aktivní hepatitidu B nebo hepatitidu C. Poznámka: pacient bude způsobilý, pokud
• Negativní test povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) při screeningu
• Negativní celkový test na základní protilátky proti hepatitidě B (HBcAb) při screeningu nebo pozitivní celkový test HBcAb následovaný negativním testem DNA viru hepatitidy B (HBV) při screeningu. Test HBV DNA bude proveden pouze u pacientů, kteří mají pozitivní celkový test HBcAb.
• Má imunodeficienci nebo je na systémové steroidní / imunosupresivní léčbě během 7 dnů před první dávkou atezolizumabu.

Poznámka: Systémové kortikosteroidy v dávkách ≤ 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu jsou povoleny

• Současná nebo předchozí anamnéza neinfekční pneumonitidy vyžadující steroidy nebo plicní fibróza.
• Má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie a narušit účast subjektu.
• Důkaz aktivní nebo latentní nebo nedostatečně léčené infekce Mycobacterium tuberculosis (TB).
• Pokud jde o transplantaci krvetvorných buněk:
• Pacienti, kteří dříve podstoupili transplantaci kmenových buněk
• Pacienti, kteří čekají na transplantaci kmenových buněk
• Jakékoli psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které potenciálně brání dodržování protokolu studie a plánu následných kontrol; tyto podmínky by měly být projednány s pacientem před registrací do studie.

Musí být dodržena všechna kritéria způsobilosti, v případě odchylky je projednání s ústředím a studijním koordinátorem povinné.