PARCT: Испытание атезолизумаба при рецидивирующей/рефрактерной Т-клеточной лимфоме кожи (CTCL) (PARCT)

Критерии включения

• Пациенты мужского или женского пола с диагнозом CTCL (грибовидный микоз или синдром Сезари) стадии опухоли от IIB до IVB
• Обязательно отправить образец опухоли для оценки экспрессии PD-L1. Рекомендуется перфорированная биопсия размером 4 мм, фиксированная формалином.
• Неадекватный ответ или вторичная неэффективность лечения как минимум на 1 предшествующую системную терапию ТТКЛ ​​в соответствии с рекомендациями по лечению (например, INF-2α или бексаротен).
• Возраст ≥ 18 лет
• Статус производительности ВОЗ 0-1
• Адекватная функция костного мозга и органов до получения первой дозы исследуемого препарата:
• Гемоглобин >10,0 г/дл (>100 г/л) или гематокрит >30% (>0,30 об/об);
• Количество лейкоцитов >3,0 x 109/л (>3000/мм3);
• Абсолютное количество нейтрофилов >1,5 x 109/л (>1500/мм3);
• Количество тромбоцитов >100 x 109/л (>100 000/мм3);
• Расчетный клиренс креатинина > 40 мл/мин на основании расчета Кокрофта-Голта или уровень креатинина в сыворотке менее чем в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН).
• Значения аспартатаминотрансферазы (АСТ) и/или аланинаминотрансферазы (АЛТ) менее чем в 2 раза превышают верхнюю границу нормы (ВГН)
• Общий билирубин сыворотки 1,5 ВГН
• В исследование могут быть включены пациенты с подозрением на болезнь Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке превышает ВГН в 3 раза.
• Клинически нормальная сердечная функция, основанная на ЭКГ в 12 отведениях без клинически значимых аномалий и установленном нижнем пределе нормы для фракции выброса левого желудочка, оцененной либо с помощью мультистрочного сканирования, либо с помощью ультразвукового исследования сердца.
• У женщин детородного возраста (WOCBP) должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до приема первой дозы исследуемого препарата.

Примечание: женщины детородного возраста определяются как женщины в пременопаузе, способные забеременеть (т.е. женщины, у которых были какие-либо признаки менструаций в течение последних 12 месяцев, за исключением тех, у кого ранее была гистерэктомия). Тем не менее, женщины с аменореей в течение 12 и более месяцев по-прежнему считаются способными к деторождению, если аменорея, возможно, вызвана предшествующей химиотерапией, приемом антиэстрогенов, низкой массой тела, угнетением функции яичников или другими причинами.

• Пациентки детородного/репродуктивного возраста должны использовать адекватные меры контроля над рождаемостью, как определено исследователем, в течение периода исследуемого лечения и в течение как минимум 5 месяцев после последней дозы лечения. Высокоэффективный метод контроля рождаемости определяется как метод, который приводит к низкой частоте неудач (т.е. менее 1% в год) при последовательном и правильном использовании. К таким методам относятся:
• Комбинированная (эстроген- и прогестагенсодержащая) гормональная контрацепция, связанная с торможением овуляции (пероральная, интравагинальная, трансдермальная)
• Гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с ингибированием овуляции (пероральная, инъекционная, имплантируемая)
• Внутриматочная спираль (ВМС)
• Внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС)
• Двусторонняя трубная окклюзия
• Вазэктомированный партнер
• Половое воздержание (надежность полового воздержания необходимо оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента)
• Субъектам женского пола, кормящим грудью, следует прекратить грудное вскармливание до приема первой дозы исследуемого препарата и в течение 6 месяцев после приема последнего исследуемого препарата.
• Перед регистрацией пациента необходимо дать письменное информированное согласие в соответствии с ICH/GCP и национальными/местными правилами.

Критерий исключения

• Пациенты, которым показана только местная терапия.
• Получал химиотерапию или таргетную низкомолекулярную терапию в течение 4 недель до регистрации.
• Сохранение клинически значимой токсичности, связанной с терапией, от предыдущего системного лечения. Нежелательные явления (НЯ) 1 или 2 степени допустимы.
• Получали антитело, разрушающее Т-клетки (например, Campath) в течение 3 месяцев до введения первой дозы атезолизумаба.
• Предшествующая терапия анти-PD1, анти-PD-L1, анти-PD-L2.
• Другие злокачественные новообразования в анамнезе за последние 5 лет, за исключением леченой карциномы in situ шейки матки и неметастатического немеланомного рака кожи.
• Пациенты с известным поражением центральной нервной системы (ЦНС) с лимфомой.
• Тяжелые аллергические анафилактические реакции в анамнезе на химерные, человеческие или гуманизированные антитела или слитые белки.
• Известная гиперчувствительность к клеточным продуктам CHO или любому компоненту препарата атезолизумаба.
• История любого из следующих сердечно-сосудистых заболеваний в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата:
• Нестабильная стенокардия.
• Клинически значимые нарушения сердечного ритма.
• Инфаркт миокарда.
• Наличие в анамнезе или недавнего (последние 6 месяцев) тяжелого, прогрессирующего или неконтролируемого заболевания почек, печени, желудочно-кишечного тракта, метаболических, эндокринных, легочных, сердечно-сосудистых или неврологических заболеваний.
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до регистрации, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
• Имеют активные признаки диссеминированного опоясывающего герпеса или диссеминированного простого герпеса, или рецидивирующий (более одного эпизода) локализованный дерматомный опоясывающий герпес.
• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до 1-го цикла, 1-го дня или в ожидании того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования. Любая живая аттенуированная вакцина (например, FluMist®) запрещен, пока пациент получает атезолизумаб и в течение 5 месяцев после прекращения приема атезолизумаба. Инактивированные противогриппозные вакцины разрешены только в сезон гриппа.
• Активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. или рассеянный склероз, за ​​следующими исключениями:
• Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительную гормональную терапию щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании.
• Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.
• Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:
• Сыпь должна покрывать 10% поверхности тела.
• Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
• Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предыдущих 12 месяцев.
• Имеет известный анамнез ВИЧ (тест должен быть проведен в течение 21 дня после регистрации)
• Имеет известный активный гепатит B или гепатит C. Примечание: пациент будет соответствовать критериям, если
• Отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) при скрининге
• Отрицательный результат общего теста на основные антитела к гепатиту В (HBcAb) при скрининге или положительный общий тест на HBcAb с последующим отрицательным тестом на ДНК вируса гепатита В (HBV) при скрининге. Тест на ДНК HBV будет проводиться только для пациентов с положительным общим тестом на HBcAb.
• Имеет иммунодефицит или находится на системной стероидной/иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы атезолизумаба.

Примечание: системные кортикостероиды в дозах ≤ 10 мг/сутки преднизолона или его эквивалента разрешены.

• Текущая или предыдущая история неинфекционного пневмонита, требующего стероидов, или легочного фиброза.
• Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта.
• Доказательства активной или латентной или неадекватно леченной инфекции Mycobacterium tuberculosis (ТБ).
• Относительно трансплантации гемопоэтических стволовых клеток:
• Пациенты, ранее перенесшие трансплантацию стволовых клеток
• Пациенты, ожидающие трансплантацию стволовых клеток
• Любое психологическое, семейное, социологическое или географическое состояние, потенциально препятствующее соблюдению протокола исследования и графика наблюдения; эти условия следует обсудить с пациентом до регистрации в исследовании.

Должны быть соблюдены все критерии приемлемости, в случае отклонения обязательно обсуждение со штаб-квартирой и координатором исследования.