PARCT: Försök med Atezolizumab vid återfall/refraktär kutant T-cellslymfom (CTCL) (PARCT)

Inklusionskriterier

• Manliga eller kvinnliga patienter med diagnosen CTCL (mycosis fungoides eller Sézary-syndrom) tumörstadium IIB till IVB
• Obligatorisk att skicka tumörprov för utvärdering av PD-L1-uttryck. En 4 mm formalinfixerad stansbiopsi rekommenderas.
• Otillräckligt svar eller sekundär behandlingsmisslyckande på minst 1 tidigare systemisk behandling för CTCL enligt behandlingsriktlinjer (t. INF-2a eller bexaroten).
• Ålder ≥ 18 år
• WHO prestationsstatus 0-1
• Tillräcklig benmärgs- och organfunktion innan du får den första dosen av studiebehandlingen:
• Hemoglobin >10,0 g/dL (>100 g/L) eller hematokrit >30 % (>0,30 v/v);
• Antal vita blodkroppar >3,0 x 109/L (>3000/mm3);
• Absolut neutrofilantal på >1,5 x 109/L (>1500/mm3);
• Trombocytantal >100 x 109/L (>100 000/mm3);
• Uppskattat kreatininclearance >40 ml/min baserat på Cockcroft Gault-beräkningen eller serumkreatinin mindre än 1,5 gånger den övre normalgränsen (ULN)
• Aspartataminotransferas (AST) och/eller alaninaminotransferas (ALT) värden mindre än 2 gånger den övre normalgränsen (ULN)
• Serum totalt bilirubin 1,5 ULN
• Patienter med misstanke om Gilberts sjukdom som har serumbilirubinnivå 3 x ULN kan inkluderas.
• Kliniskt normal hjärtfunktion baserat på 12-avlednings-EKG utan kliniskt relevanta abnormiteter och den institutionella nedre normalgränsen för vänsterkammars ejektionsfraktion, bedömd antingen genom multi-gated förvärvsskanning eller hjärtultraljud.
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar före den första dosen av studiebehandlingen.

Obs: kvinnor i fertil ålder definieras som premenopausala kvinnor som kan bli gravida (dvs. kvinnor som har haft några tecken på menstruation under de senaste 12 månaderna, med undantag för de som tidigare genomgått hysterektomi). Kvinnor som har varit amenorré i 12 eller fler månader anses dock fortfarande vara i fertil ålder om amenorrén möjligen beror på tidigare kemoterapi, antiöstrogener, låg kroppsvikt, äggstockssuppression eller andra orsaker.

• Patienter i fertil ålder/reproduktionsförmåga bör använda adekvata preventivmedel, som definierats av utredaren, under studiens behandlingsperiod och i minst 5 månader efter den sista behandlingsdosen. En mycket effektiv metod för preventivmedel definieras som en metod som resulterar i en låg misslyckandefrekvens (dvs mindre än 1 % per år) när den används konsekvent och korrekt. Sådana metoder inkluderar:
• Kombinerad (innehållande östrogen och gestagen) hormonell preventivmetod associerad med hämning av ägglossning (oralt, intravaginalt, transdermalt)
• Hormonell preventivmetod som endast innehåller gestagen i samband med hämning av ägglossning (oral, injicerbar, implanterbar)
• Intrauterin enhet (IUD)
• Intrauterint hormonfrisättande system (IUS)
• Bilateral tubal ocklusion
• Vasektomerad partner
• Sexuell avhållsamhet (tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet måste utvärderas i förhållande till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil)
• Kvinnliga försökspersoner som ammar bör avbryta amningen före den första dosen av studiebehandlingen och till 6 månader efter den sista studiebehandlingen.
• Före patientregistrering måste skriftligt informerat samtycke ges enligt ICH/GCP och nationella/lokala bestämmelser.

Exklusions kriterier

• Patienter för vilka endast lokal terapi är indicerad.
• Fick kemoterapi eller riktad behandling med små molekyler inom 4 veckor före registrering.
• Persistens av kliniskt relevant behandlingsrelaterad toxicitet från tidigare systemisk behandling. Grad 1 eller 2 biverkningar (AEs) är acceptabla.
• Fick en T-cellsutarmande antikropp (t.ex. Campath) inom 3 månader före den första dosen av atezolizumab.
• Tidigare behandling med anti-PD1, anti-PD-L1, anti-PD-L2.
• Historik av annan malignitet under de senaste 5 åren med undantag för behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen och icke-metastaserande hudcancer utan melanom.
• Patienter med känt inblandning i centrala nervsystemet (CNS) med lymfom.
• Historik med allvarliga allergiska anafylaktiska reaktioner mot chimära, humana eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner.
• Känd överkänslighet mot CHO-cellprodukter eller någon komponent i atezolizumabformuleringen.
• Historik med något av följande kardiovaskulära tillstånd inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen:
• Instabil angina.
• Kliniskt signifikanta hjärtarytmier.
• Hjärtinfarkt.
• Har aktuell eller nyligen (senaste 6 månaderna) historia av allvarlig, progressiv eller okontrollerad njur-, lever-, gastrointestinala, metabola, endokrina, lung-, kardiovaskulära eller neurologiska sjukdomar.
• Allvarlig infektion inom 4 veckor före registrering, inklusive, men inte begränsat till, sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation
• Har aktiva tecken på spridd herpes zoster eller spridd herpes simplex, eller en återkommande (mer än en episod av) lokaliserad, dermatomal herpes zoster.
• Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 eller förväntan att ett sådant levande försvagat vaccin kommer att krävas under studien. Alla levande, försvagade vacciner (t.ex. FluMist®) är förbjudet medan patienten får atezolizumab och under en period av 5 månader efter utsättande av atezolizumab. Inaktiverade influensavacciner är endast tillåtna under influensasäsongen.
• Aktiv eller historia av autoimmun sjukdom eller immunbrist, inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antifosfolipidantikroppssyndrom, Wegener granulomatosis, Guillagrens syndrom, Guillagrens syndrom eller multipel skleros, med följande undantag:
• Patienter med autoimmunrelaterad hypotyreos i anamnesen som tar sköldkörtelersättningshormon är berättigade till studien.
• Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som är på en insulinkur är berättigade till studien.
• Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit är uteslutna) är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda:
• Utslagen måste täcka 10 % av kroppsytan
• Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider
• Ingen förekomst av akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna
• Har en känd historia av hiv (test ska utföras inom 21 dagar efter registrering)
• Har känt aktiv hepatit B eller hepatit C. Obs: patienten kommer att vara berättigad om
• Negativt hepatit B ytantigen (HBsAg) test vid screening
• Negativt test av totalt hepatit B-kärnantikropp (HBcAb) vid screening, eller positivt totalt HBcAb-test följt av ett negativt hepatit B-virus (HBV) DNA-test vid screening. HBV DNA-testet kommer endast att utföras för patienter som har ett positivt totalt HBcAb-test.
• Har immunbrist eller på systemisk steroid/immunsuppressiv behandling inom 7 dagar före den första dosen av atezolizumab.

Obs: systemiska kortikosteroider i doser ≤ 10 mg/dag av prednison eller motsvarande är tillåtna

• Aktuell eller tidigare historia av icke-infektiös pneumonit som kräver steroider eller lungfibros.
• Har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande.
• Bevis på aktiv eller latent eller otillräckligt behandlad infektion med Mycobacterium tuberculosis (TB).
• Angående hematopoetisk stamcellstransplantation:
• Patienter som tidigare genomgått stamcellstransplantation
• Patienter som väntar på stamcellstransplantation
• Varje psykologiskt, familjärt, sociologiskt eller geografiskt tillstånd som potentiellt hindrar efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat; dessa tillstånd bör diskuteras med patienten innan registrering i prövningen.

Alla behörighetskriterier måste följas, i händelse av avvikelse är diskussion med högkvarteret och studiesamordnare obligatorisk.