PARCT: Ensaio de Atezolizumabe em Linfoma Cutâneo de Células T Recidivante/Refratário (LCCT) (PARCT)

Critério de inclusão

• Pacientes do sexo masculino ou feminino com diagnóstico de tumor CTCL (micose fungóide ou Sézary-Syndrome) estágio IIB a IVB
• Obrigatório enviar amostra de tumor para avaliação da expressão de PD-L1. Recomenda-se uma biópsia com punção fixado em formol de 4 mm.
• Resposta inadequada ou falha do tratamento secundário a pelo menos 1 terapia sistêmica anterior para CTCL de acordo com as diretrizes de tratamento (por exemplo, INF-2α ou bexaroteno).
• Idade ≥ 18 anos
• Estado de desempenho da OMS 0-1
• Função adequada da medula óssea e dos órgãos antes de receber a primeira dose do tratamento do estudo:
• Hemoglobina >10,0 g/dL (>100 g/L) ou hematócrito >30% (>0,30 v/v);
• Contagem de glóbulos brancos >3,0 x 109/L (>3000/mm3);
• Contagem absoluta de neutrófilos >1,5 x 109/L (>1500/mm3);
• Contagem de plaquetas >100 x 109/L (>100.000/mm3);
• Depuração de creatinina estimada >40 mL/min com base no cálculo de Cockcroft Gault ou creatinina sérica inferior a 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN)
• Valores de aspartato aminotransferase (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT) inferiores a 2 vezes o limite superior do normal (LSN)
• Bilirrubina total sérica 1,5 LSN
• Pacientes com suspeita de doença de Gilbert que apresentam nível sérico de bilirrubina 3 x LSN podem ser inscritos.
• Função cardíaca clinicamente normal com base no ECG de 12 derivações sem anormalidades clinicamente relevantes e o limite inferior institucional do normal para a fração de ejeção do ventrículo esquerdo, conforme avaliado por varredura de aquisição multi-gated ou ultrassom cardíaco.
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes da primeira dose do tratamento do estudo.

Nota: mulheres com potencial para engravidar são definidas como mulheres na pré-menopausa capazes de engravidar (i.e. mulheres que tiveram qualquer evidência de menstruação nos últimos 12 meses, com exceção daquelas que tiveram histerectomia prévia). No entanto, mulheres que estiveram amenorréicas por 12 meses ou mais ainda são consideradas com potencial para engravidar se a amenorréia for possivelmente devida a quimioterapia anterior, antiestrogênios, baixo peso corporal, supressão ovariana ou outros motivos.

• Pacientes com potencial para engravidar/reprodução devem usar medidas anticoncepcionais adequadas, conforme definido pelo investigador, durante o período de tratamento do estudo e por pelo menos 5 meses após a última dose do tratamento. Um método altamente eficaz de controle de natalidade é definido como um método que resulta em uma baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usado de forma consistente e correta. Tais métodos incluem:
• Contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio) associada à inibição da ovulação (oral, intravaginal, transdérmica)
• Contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação (oral, injetável, implantável)
• Dispositivo intra-uterino (DIU)
• Sistema Intrauterino de Liberação de Hormônios (SIU)
• Oclusão tubária bilateral
• parceiro vasectomizado
• Abstinência sexual (a confiabilidade da abstinência sexual precisa ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do paciente)
• Indivíduos do sexo feminino que estejam amamentando devem descontinuar a amamentação antes da primeira dose do tratamento do estudo e até 6 meses após o último tratamento do estudo.
• Antes do registro do paciente, o consentimento informado por escrito deve ser fornecido de acordo com o ICH/GCP e os regulamentos nacionais/locais.

Critério de exclusão

• Pacientes para os quais apenas terapia local é indicada.
• Recebeu quimioterapia ou terapia de moléculas pequenas direcionadas dentro de 4 semanas antes do registro.
• Persistência de toxicidade clinicamente relevante relacionada à terapia de tratamento sistêmico anterior. Eventos adversos (EAs) de grau 1 ou 2 são aceitáveis.
• Recebeu um anticorpo depletor de células T (por exemplo, Campath) dentro de 3 meses antes da primeira dose de atezolizumabe.
• Terapia prévia com anti-PD1, anti-PD-L1, anti-PD-L2.
• História de outra malignidade nos últimos 5 anos, com exceção de carcinoma in situ tratado do colo do útero e câncer de pele não metastático e não melanoma.
• Pacientes com envolvimento conhecido do sistema nervoso central (SNC) com linfoma.
• História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos, humanos ou humanizados ou proteínas de fusão.
• Hipersensibilidade conhecida a produtos de células CHO ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe.
• História de qualquer uma das seguintes condições cardiovasculares dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo:
• Angina instável.
• Arritmias cardíacas clinicamente significativas.
• Infarto do miocárdio.
• Tem história atual ou recente (nos últimos 6 meses) de doença renal, hepática, gastrointestinal, metabólica, endócrina, pulmonar, cardiovascular ou neurológica grave, progressiva ou descontrolada.
• Infecção grave dentro de 4 semanas antes do registro, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave
• Apresentar sinais ativos de herpes zoster disseminado ou herpes simples disseminado, ou herpes zoster dermatomal localizado recorrente (mais de um episódio de) herpes zoster.
• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o estudo. Qualquer vacina viva atenuada (p. FluMist®) é proibido enquanto o paciente estiver recebendo atezolizumabe e por um período de 5 meses após a descontinuação do atezolizumabe. As vacinas inativadas contra influenza são permitidas apenas durante a temporada de gripe.
• Doença autoimune ativa ou história ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , ou esclerose múltipla, com as seguintes exceções:
• Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo.
• Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em um regime de insulina são elegíveis para o estudo.
• Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:
• A erupção cutânea deve cobrir 10% da superfície corporal
• A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência
• Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteróides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses
• Tem histórico conhecido de HIV (teste a ser realizado até 21 dias após o registro)
• Tem hepatite B ou hepatite C ativa conhecida. Observação: o paciente será elegível se
• Teste de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) negativo na triagem
• Teste de anticorpo core da hepatite B total negativo (HBcAb) na triagem, ou teste de HBcAb total positivo seguido de teste de DNA do vírus da hepatite B (HBV) negativo na triagem. O teste de HBV DNA será realizado apenas para pacientes que tenham um teste de HBcAb total positivo.
• Tem imunodeficiência ou está em uso de esteroides sistêmicos/terapia imunossupressora 7 dias antes da primeira dose de atezolizumabe.

Nota: corticosteróides sistêmicos em doses ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente são permitidos

• História atual ou anterior de pneumonite não infecciosa que requer esteróides ou fibrose pulmonar.
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito.
• Evidência de infecção ativa ou latente ou inadequadamente tratada por Mycobacterium tuberculosis (TB).
• Em relação ao transplante de células-tronco hematopoiéticas:
• Pacientes que já fizeram transplante de células-tronco
• Pacientes que aguardam transplante de células-tronco
• Qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registro no estudo.

Todos os critérios de elegibilidade devem ser respeitados, em caso de desvio, a discussão com a Sede e o coordenador do estudo é obrigatória.