PARCT: sperimentazione di atezolizumab nel linfoma cutaneo a cellule T recidivato/refrattario (CTCL) (PARCT)

Criterio di inclusione

• Pazienti di sesso maschile o femminile con diagnosi di CTCL (micosi fungoide o sindrome di Sézary) stadio tumorale da IIB a IVB
• Obbligatorio spedire campione di tumore per la valutazione dell'espressione di PD-L1. Si raccomanda una biopsia con punch da 4 mm fissata in formalina.
• Risposta inadeguata o fallimento del trattamento secondario ad almeno 1 precedente terapia sistemica per CTCL secondo le linee guida terapeutiche (ad es. INF-2α o bexarotene).
• Età ≥ 18 anni
• Stato delle prestazioni dell'OMS 0-1
• Adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi prima di ricevere la prima dose del trattamento in studio:
• Emoglobina >10,0 g/dL (>100 g/L) o ematocrito >30% (>0,30 v/v);
• Conta dei globuli bianchi >3,0 x 109/L (>3000/mm3);
• Conta assoluta dei neutrofili >1,5 x 109/L (>1500/mm3);
• Conta piastrinica >100 x 109/L (>100.000/mm3);
• Clearance stimata della creatinina >40 ml/min sulla base del calcolo di Cockcroft Gault o creatinina sierica inferiore a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Valori di aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) inferiori a 2 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Bilirubina totale sierica 1,5 ULN
• Possono essere arruolati pazienti con sospetta malattia di Gilbert che hanno livelli di bilirubina sierica 3 x ULN.
• Funzione cardiaca clinicamente normale basata su un ECG a 12 derivazioni senza anomalie clinicamente rilevanti e il limite inferiore istituzionale della norma per la frazione di eiezione ventricolare sinistra valutata mediante scansione di acquisizione multi-gate o ecografia cardiaca.
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima della prima dose del trattamento in studio.

Nota: le donne in età fertile sono definite come donne in premenopausa in grado di rimanere incinta (es. donne che hanno avuto segni di mestruazioni negli ultimi 12 mesi, ad eccezione di quelle che hanno avuto una precedente isterectomia). Tuttavia, le donne che sono state amenorroiche per 12 o più mesi sono ancora considerate in età fertile se l'amenorrea è probabilmente dovuta a chemioterapia precedente, antiestrogeni, basso peso corporeo, soppressione ovarica o altri motivi.

• Le pazienti in età fertile/potenziale riproduttiva devono utilizzare adeguate misure di controllo delle nascite, come definito dallo sperimentatore, durante il periodo di trattamento in studio e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di trattamento. Un metodo altamente efficace di controllo delle nascite è definito come un metodo che si traduce in un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se utilizzato in modo coerente e corretto. Tali metodi includono:
• Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, intravaginale, transdermica)
• Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile, impiantabile)
• Dispositivo intrauterino (IUD)
• Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS)
• Occlusione tubarica bilaterale
• Partner vasectomizzato
• Astinenza sessuale (l'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente)
• I soggetti di sesso femminile che allattano al seno devono interrompere l'allattamento prima della prima dose del trattamento in studio e fino a 6 mesi dopo l'ultimo trattamento in studio.
• Prima della registrazione del paziente, deve essere fornito il consenso informato scritto secondo ICH/GCP e le normative nazionali/locali.

Criteri di esclusione

• Pazienti per i quali è indicata solo la terapia locale.
• Chemioterapia ricevuta o terapia mirata a piccole molecole entro 4 settimane prima della registrazione.
• Persistenza di tossicità correlata alla terapia clinicamente rilevante da precedente trattamento sistemico. Gli eventi avversi (AE) di grado 1 o 2 sono accettabili.
• Ha ricevuto un anticorpo che depleta le cellule T (ad es. Campath) entro 3 mesi prima della prima dose di atezolizumab.
• Precedente terapia con anti-PD1, anti-PD-L1, anti-PD-L2.
• Storia di altri tumori maligni negli ultimi 5 anni ad eccezione del carcinoma in situ trattato della cervice e del cancro della pelle non metastatico, non melanoma.
• Pazienti con noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) con linfoma.
• Anamnesi di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi chimerici, umani o umanizzati o proteine ​​di fusione.
• Ipersensibilità nota ai prodotti cellulari CHO o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab.
• Anamnesi di una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiovascolari nei 6 mesi precedenti la prima dose del trattamento in studio:
• Angina instabile.
• Aritmie cardiache clinicamente significative.
• Infarto miocardico.
• Avere una storia attuale o recente (ultimi 6 mesi) di malattia renale, epatica, gastrointestinale, metabolica, endocrina, polmonare, cardiovascolare o neurologica grave, progressiva o incontrollata.
• Infezione grave entro 4 settimane prima della registrazione, incluso, ma non limitato a, ricovero per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave
• Avere segni attivi di herpes zoster disseminato o herpes simplex disseminato, o un ricorrente (più di un episodio di) herpes zoster dermatomerico localizzato.
• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1 o anticipazione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio. Qualsiasi vaccino vivo attenuato (ad es. FluMist®) è vietato mentre il paziente sta assumendo atezolizumab e per un periodo di 5 mesi dopo l'interruzione di atezolizumab. I vaccini influenzali inattivati ​​sono consentiti solo durante la stagione influenzale.
• Malattia autoimmune o deficienza immunitaria attiva o pregressa, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré , o sclerosi multipla, con le seguenti eccezioni:
• I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che sono in terapia con ormoni tiroidei sostitutivi sono eleggibili per lo studio.
• I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio.
• I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:
• L'eruzione cutanea deve coprire il 10% della superficie corporea
• La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza
• Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti
• Ha una storia nota di HIV (test da eseguire entro 21 giorni dalla registrazione)
• Ha conosciuto l'epatite B attiva o l'epatite C. Nota: il paziente sarà idoneo se
• Test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) negativo allo screening
• Test dell'anticorpo centrale dell'epatite B totale negativo (HBcAb) allo screening o test HBcAb totale positivo seguito da un test del DNA del virus dell'epatite B (HBV) negativo allo screening. Il test HBV DNA verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test HBcAb totale positivo.
• - Presenta immunodeficienza o terapia sistemica con steroidi/immunosoppressori nei 7 giorni precedenti la prima dose di atezolizumab.

Nota: sono consentiti corticosteroidi sistemici a dosi ≤ 10 mg/giorno di prednisone o suo equivalente

• Storia attuale o precedente di polmonite non infettiva che richiede steroidi o fibrosi polmonare.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati della sperimentazione, interferire con la partecipazione del soggetto.
• Evidenza di infezione attiva o latente o trattata in modo inadeguato da Mycobacterium tuberculosis (TB).
• Per quanto riguarda il trapianto di cellule staminali ematopoietiche:
• Pazienti precedentemente sottoposti a trapianto di cellule staminali
• Pazienti in attesa di trapianto di cellule staminali
• Qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione nella sperimentazione.

Tutti i criteri di ammissibilità devono essere rispettati, in caso di deviazione è obbligatorio discutere con la sede centrale e il coordinatore dello studio.