PARCT: Forsøg med Atezolizumab til behandling af recidiverende/refraktær kutan T-celle lymfom (CTCL) (PARCT)

Inklusionskriterier

• Mandlige eller kvindelige patienter med diagnosen CTCL (mycosis fungoides eller Sézary-syndrom) tumorstadie IIB til IVB
• Obligatorisk at sende tumorprøve til evaluering af PD-L1-ekspression. En 4 mm formalinfikseret punchbiopsi anbefales.
• Utilstrækkelig respons eller sekundær behandlingssvigt på mindst 1 tidligere systemisk behandling for CTCL i henhold til behandlingsretningslinjer (f. INF-2α eller bexaroten).
• Alder ≥ 18 år
• WHO præstationsstatus 0-1
• Tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion forud for modtagelse af den første dosis af undersøgelsesbehandling:
• Hæmoglobin >10,0 g/dL (>100 g/L) eller hæmatokrit >30 % (>0,30 v/v);
• Antal hvide blodlegemer >3,0 x 109/L (>3000/mm3);
• Absolut neutrofiltal på >1,5 x 109/L (>1500/mm3);
• Blodpladeantal >100 x 109/L (>100.000/mm3);
• Estimeret kreatininclearance >40 ml/min baseret på Cockcroft Gault-beregningen eller serumkreatinin mindre end 1,5 gange den øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartat aminotransferase (AST) og/eller alanin aminotransferase (ALT) værdier mindre end 2 gange den øvre grænse for normal (ULN)
• Serum total bilirubin 1,5 ULN
• Patienter med mistanke om Gilberts sygdom, som har serumbilirubinniveau 3 x ULN, kan tilmeldes.
• Klinisk normal hjertefunktion baseret på 12-aflednings-EKG uden klinisk relevante abnormiteter og den institutionelle nedre normalgrænse for venstre ventrikulær ejektionsfraktion vurderet enten ved multi-gated acquisition-scanning eller hjerteultralyd.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Bemærk: Kvinder i den fødedygtige alder defineres som præmenopausale kvinder, der er i stand til at blive gravide (dvs. kvinder, der har haft tegn på menstruation inden for de sidste 12 måneder, med undtagelse af dem, der tidligere har fået foretaget hysterektomi). Kvinder, der har været amenoré i 12 eller flere måneder, anses dog stadig for at være i den fødedygtige alder, hvis amenoréen muligvis skyldes tidligere kemoterapi, antiøstrogener, lav kropsvægt, ovarieundertrykkelse eller andre årsager.

• Patienter i den fødedygtige/reproduktionsdygtige alder bør anvende passende præventionsforanstaltninger, som defineret af investigator, under undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 5 måneder efter den sidste behandlingsdosis. En yderst effektiv præventionsmetode er defineret som en metode, der resulterer i en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året), når den anvendes konsekvent og korrekt. Sådanne metoder omfatter:
• Kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning (oral, intravaginal, transdermal)
• Hormonel prævention, der kun indeholder gestagen forbundet med hæmning af ægløsning (oral, injicerbar, implanterbar)
• Intrauterin enhed (IUD)
• Intrauterint hormonfrigørende system (IUS)
• Bilateral tubal okklusion
• Vasektomiseret partner
• Seksuel afholdenhed (pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed skal vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil)
• Kvindelige forsøgspersoner, der ammer, bør afbryde amningen før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og indtil 6 måneder efter den sidste undersøgelsesbehandling.
• Inden patientregistrering skal der gives skriftligt informeret samtykke i henhold til ICH/GCP og nationale/lokale regler.

Eksklusionskriterier

• Patienter, for hvem kun lokal terapi er indiceret.
• Modtog kemoterapi eller målrettet behandling med små molekyler inden for 4 uger før registrering.
• Vedvarende klinisk relevant terapirelateret toksicitet fra tidligere systemisk behandling. Grad 1 eller 2 bivirkninger (AE'er) er acceptable.
• Modtog et T-celle-depleterende antistof (f.eks. Campath) inden for 3 måneder før den første dosis atezolizumab.
• Forudgående behandling med anti-PD1, anti-PD-L1, anti-PD-L2.
• Anamnese med anden malignitet inden for de seneste 5 år med undtagelse af behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen og ikke-metastatisk, ikke-melanom hudkræft.
• Patienter med kendt involvering af centralnervesystemet (CNS) med lymfom.
• Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære, humane eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner.
• Kendt overfølsomhed over for CHO-celleprodukter eller enhver komponent i atezolizumab-formuleringen.
• Anamnese med nogen af ​​følgende kardiovaskulære tilstande inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:
• Ustabil angina.
• Klinisk signifikante hjertearytmier.
• Myokardieinfarkt.
• Har aktuel eller nylig (seneste 6 måneder) historie med alvorlig, progressiv eller ukontrolleret nyre-, lever-, gastrointestinal, metabolisk, endokrin, lunge-, kardiovaskulær eller neurologisk sygdom.
• Alvorlig infektion inden for 4 uger før registrering, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse
• Har aktive tegn på dissemineret herpes zoster eller dissemineret herpes simplex, eller en tilbagevendende (mere end én episode af) lokaliseret, dermatomal herpes zoster.
• Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 eller forventning om, at en sådan levende svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen. Enhver levende, svækket vaccine (f.eks. FluMist®) er forbudt, mens patienten får atezolizumab og i en periode på 5 måneder efter seponering af atezolizumab. Inaktiverede influenzavacciner er kun tilladt i influenzasæsonen.
• Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Guillagrens syndrom, Sjögren syndrom eller multipel sklerose, med følgende undtagelser:
• Patienter med en historie med autoimmunrelateret hypothyroidisme, som er på thyreoideaerstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen.
• Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.
• Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:
• Udslæt skal dække 10 % af kropsoverfladen
• Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider
• Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder
• Har en kendt historie med HIV (test skal udføres inden for 21 dage efter registrering)
• Har kendt aktiv Hepatitis B eller Hepatitis C. Bemærk: patienten vil være berettiget, hvis
• Negativ hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) test ved screening
• Negativ total hepatitis B kerne antistof (HBcAb) test ved screening, eller positiv total HBcAb test efterfulgt af en negativ hepatitis B virus (HBV) DNA test ved screening. HBV DNA-testen vil kun blive udført for patienter, der har en positiv total HBcAb-test.
• Har immundefekt eller på systemisk steroid/immunsuppressiv behandling inden for 7 dage før den første dosis atezolizumab.

Bemærk: Systemiske kortikosteroider i doser ≤ 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende er tilladt

• Nuværende eller tidligere historie med ikke-infektiøs pneumonitis, der kræver steroider eller lungefibrose.
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse.
• Bevis på aktiv eller latent eller utilstrækkeligt behandlet infektion med Mycobacterium tuberculosis (TB).
• Vedrørende hæmatopoietisk stamcelletransplantation:
• Patienter, der tidligere har fået stamcelletransplantation
• Patienter, der venter på stamcelletransplantation
• Enhver psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen; disse forhold bør drøftes med patienten før registrering i forsøget.

Alle berettigelseskriterier skal overholdes, i tilfælde af afvigelse er diskussion med hovedkvarteret og studiekoordinator obligatorisk.