PARCT: Badanie atezolizumabu w nawracającym/opornym na leczenie chłoniaku skóry T-komórkowym (CTCL) (PARCT)

Kryteria przyjęcia

• Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej z rozpoznaniem CTCL (ziarniniak grzybiasty lub zespół Sézary'ego) w stadium guza od IIB do IVB
• Obowiązkowe przesłanie próbki guza do oceny ekspresji PD-L1. Zaleca się wykonanie 4-milimetrowej biopsji utrwalonej w formalinie.
• Niewystarczająca odpowiedź lub niepowodzenie wtórnego leczenia co najmniej 1 wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego CTCL zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia (np. INF-2α lub beksaroten).
• Wiek ≥ 18 lat
• Stan sprawności WHO 0-1
• Odpowiednia czynność szpiku kostnego i narządów przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku:
• Hemoglobina >10,0 g/dl (>100 g/l) lub hematokryt >30% (>0,30 v/v);
• liczba białych krwinek >3,0 x 109/l (>3000/mm3);
• Bezwzględna liczba neutrofilów >1,5 x 109/l (>1500/mm3);
• liczba płytek krwi >100 x 109/l (>100 000/mm3);
• Szacunkowy klirens kreatyniny >40 ml/min na podstawie obliczeń Cockcrofta-Gaulta lub stężenie kreatyniny w surowicy poniżej 1,5-krotności górnej granicy normy (GGN)
• Wartości aminotransferazy asparaginianowej (AST) i (lub) aminotransferazy alaninowej (ALT) poniżej 2-krotności górnej granicy normy (GGN)
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy 1,5 GGN
• Pacjenci z podejrzeniem choroby Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy przekracza 3 x ULN, mogą zostać włączeni do badania.
• Klinicznie prawidłowa czynność serca na podstawie 12-odprowadzeniowego EKG bez klinicznie istotnych nieprawidłowości i dolna granica normy dla frakcji wyrzutowej lewej komory oceniana za pomocą wielobramkowej akwizycji lub USG serca.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

Uwaga: kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety przed menopauzą zdolne do zajścia w ciążę (tj. kobiet, u których wystąpiły objawy miesiączki w ciągu ostatnich 12 miesięcy, z wyjątkiem kobiet, które przeszły wcześniej histerektomię). Jednak kobiety, które nie miały miesiączki przez 12 lub więcej miesięcy, są nadal uważane za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli brak miesiączki jest prawdopodobnie spowodowany wcześniejszą chemioterapią, antyestrogenami, niską masą ciała, supresją jajników lub innymi przyczynami.

• Pacjenci w wieku rozrodczym/potencjalni rozrodczy powinni stosować odpowiednie środki kontroli urodzeń określone przez badacza w okresie leczenia w ramach badania i przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku. Wysoce skuteczna metoda kontroli urodzeń jest definiowana jako metoda, która przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu skutkuje niskim odsetkiem niepowodzeń (tj. poniżej 1% rocznie). Takie metody obejmują:
• Złożona (zawierająca estrogen i progestagen) hormonalna antykoncepcja związana z hamowaniem owulacji (doustna, dopochwowa, przezskórna)
• Antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen związana z hamowaniem owulacji (doustna, do wstrzykiwań, do implantacji)
• Urządzenie wewnątrzmaciczne (IUD)
• Wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS)
• Obustronna niedrożność jajowodów
• Partner po wazektomii
• Abstynencja seksualna (rzetelność abstynencji seksualnej należy ocenić w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwykłego stylu życia pacjenta)
• Kobiety karmiące piersią powinny przerwać karmienie piersią przed pierwszą dawką badanego leku i do 6 miesięcy po ostatnim badanym leku.
• Przed rejestracją pacjenta należy wyrazić pisemną świadomą zgodę zgodnie z ICH/GCP oraz przepisami krajowymi/lokalnymi.

Kryteria wyłączenia

• Pacjenci, u których wskazana jest jedynie terapia miejscowa.
• Otrzymał chemioterapię lub celowaną terapię drobnocząsteczkową w ciągu 4 tygodni przed rejestracją.
• Utrzymywanie się istotnej klinicznie toksyczności związanej z wcześniejszym leczeniem ogólnoustrojowym. Dopuszczalne są zdarzenia niepożądane (AE) stopnia 1. lub 2.
• Otrzymał przeciwciało niszczące limfocyty T (np. Campath) w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki atezolizumabu.
• Wcześniejsza terapia anty-PD1, anty-PD-L1, anty-PD-L2.
• Historia innych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem leczonego raka in situ szyjki macicy i nieprzerzutowego, nieczerniakowego raka skóry.
• Pacjenci ze stwierdzonym zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) z chłoniakiem.
• Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne, ludzkie lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne.
• Znana nadwrażliwość na produkty komórkowe CHO lub którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu.
• Występowanie któregokolwiek z poniższych schorzeń sercowo-naczyniowych w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:
• Niestabilna dławica piersiowa.
• Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca.
• Zawał mięśnia sercowego.
• Mają obecnie lub niedawno (w ciągu ostatnich 6 miesięcy) historię ciężkiej, postępującej lub niekontrolowanej choroby nerek, wątroby, przewodu pokarmowego, metabolicznej, endokrynologicznej, płucnej, sercowo-naczyniowej lub neurologicznej.
• Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed rejestracją, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
• Mają aktywne objawy rozsianego półpaśca lub rozsianej opryszczki pospolitej lub nawracającego (więcej niż jeden epizod) miejscowego półpaśca skórnego.
• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania. Każda żywa, atenuowana szczepionka (np. FluMist®) jest zabronione w okresie przyjmowania przez pacjenta atezolizumabu oraz przez okres 5 miesięcy po odstawieniu atezolizumabu. Inaktywowane szczepionki przeciw grypie są dozwolone tylko w sezonie grypowym.
• Czynna lub w przeszłości choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré lub stwardnienie rozsiane, z następującymi wyjątkami:
• Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, przyjmujący hormon zastępczy tarczycy.
• Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.
• Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:
• Wysypka musi pokrywać 10% powierzchni ciała
• Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania
• Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy
• Ma znaną historię HIV (test należy wykonać w ciągu 21 dni od rejestracji)
• Stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B lub zapalenie wątroby typu C. Uwaga: pacjent będzie kwalifikował się, jeśli
• Ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego
• Ujemny wynik testu na przeciwciała przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb) podczas badania przesiewowego lub dodatni wynik testu na obecność całkowitego HBcAb, a następnie ujemny wynik testu DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) podczas badania przesiewowego. Test HBV DNA będzie wykonywany tylko u pacjentów z dodatnim wynikiem testu całkowitego HBcAb.
• Ma niedobór odporności lub jest w trakcie ogólnoustrojowej terapii sterydowej / immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką atezolizumabu.

Uwaga: dozwolone jest stosowanie kortykosteroidów ogólnoustrojowych w dawkach ≤ 10 mg/dobę prednizonu lub jego ekwiwalentu

• Obecna lub wcześniejsza historia niezakaźnego zapalenia płuc wymagającego sterydów lub zwłóknienia płuc.
• Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zakłócić wyniki badania, zakłócać udział uczestnika.
• Dowody na aktywne lub utajone lub niewłaściwie leczone zakażenie Mycobacterium tuberculosis (TB).
• Odnośnie transplantacji hematopoetycznych komórek macierzystych:
• Pacjenci po wcześniejszym przeszczepieniu komórek macierzystych
• Pacjenci oczekujący na przeszczep komórek macierzystych
• Wszelkie uwarunkowania psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które potencjalnie utrudniają przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu badań kontrolnych; warunki te należy omówić z pacjentem przed rejestracją do badania.

Wszystkie kryteria kwalifikacyjne muszą być przestrzegane, w przypadku odchylenia dyskusja z Centralą i koordynatorem badania jest obowiązkowa.