5-fluorouracile intralésionnel (5FU), traitement topique à l'imiquimod pour le SCC

Le carcinome épidermoïde (SCC) du membre inférieur est un sous-ensemble distinct de carcinomes épidermoïdes cutanés qui ont tendance à se multiplier chez les femmes âgées. En revanche, la majorité des CSC cutanés surviennent sur la tête et le cou, et chez les hommes plus que les femmes. Des études histopathologiques des CSC des membres inférieurs ont révélé qu'ils ont tendance à être bien différenciés et ont une faible incidence d'invasion périneurale et lymphovasculaire. Les CSC des membres inférieurs sont également moins sujets aux métastases. L'excision chirurgicale a été le pilier du traitement du SCC, y compris le SCC des membres inférieurs. Cependant, le membre inférieur, en tant que site, est sujet à une mauvaise cicatrisation des plaies et à des complications postopératoires telles que des infections. En outre, un phénomène appelé SCC postopératoire éruptif peut se produire, dans lequel les cytokines libérées lors de la cicatrisation déclenchent la formation de tumeurs secondaires dans les cellules génétiquement prédisposées entourant le SCC d'origine. Étant donné que les CSC des membres inférieurs sont moins agressifs mais plus sujets aux complications chirurgicales lorsqu'ils sont excisés, les chercheurs pensent que ces types de lésions peuvent être de bons candidats pour un traitement non chirurgical.

Le 5-fluorouracile (5FU) est un agent chimiothérapeutique qui a été utilisé de manière systémique pour diverses tumeurs malignes, mais il a également été utilisé par voie topique ou intralésionnelle pour diverses affections dermatologiques. Mais les rapports sur son utilisation dans le SCC cutané invasif, autre que dans les kératoacanthomes, sont très limités. Les enquêteurs ont connaissance de 3 rapports de ce type dans la littérature. Dans la plus grande étude à ce jour, 6 injections intralésionnelles hebdomadaires de gel de 5FU-épinéphrine ont été réalisées sur 23 patients atteints de CSC cutané sur divers sites du corps, dont 22 (96 %) ont démontré une clairance tumorale confirmée histologiquement. Cette étude, cependant, a utilisé une formulation de gel exclusive qui n'est pas largement disponible. Il existe deux autres rapports de cas de traitement réussi du SCC avec 6 à 8 injections intralésionnelles de 5FU à intervalles hebdomadaires. Les trois études publiées ont injecté 0,6 ml à 2,4 ml de 5FU, pour chaque session hebdomadaire, à des concentrations de 30 mg/ml à 50 mg/ml.

L'imiquimod est un modulateur topique de la réponse immunitaire qui agit par la voie du récepteur de type péage 7. Il est approuvé par la FDA pour le traitement de la kératose actinique, des verrues génitales et des carcinomes basocellulaires superficiels. Il a également été utilisé hors AMM pour le traitement des carcinomes épidermoïdes in situ et des carcinomes épidermoïdes cutanés invasifs. Un examen des études publiées à ce jour a révélé un taux d'élimination de 50 à 88 % pour les carcinomes épidermoïdes in situ traités avec une application quotidienne d'imiquimod topique. Il n'y a qu'une seule étude, à part les rapports de cas sur le traitement des carcinomes épidermoïdes invasifs avec l'imiquimod topique. Dans cette étude, 7 carcinomes épidermoïdes invasifs sur 12 (71 %) ont été éliminés avec de l'imiquimod topique 5 jours par semaine pendant 12 semaines. Les effets indésirables fréquemment signalés sont l'érythème, le prurit, le suintement, les érosions et la formation de croûtes au site d'application.

L'objectif de l'étude proposée est d'évaluer une approche relativement inexplorée pour le traitement du SCC sur les membres inférieurs. La stratégie consiste à administrer directement et spécifiquement un médicament à la tumeur par une injection hebdomadaire pendant trois semaines. Pour l'essai clinique de phase I proposé, les chercheurs effectueront des injections intralésionnelles d'un agent chimiothérapeutique puissant et bien caractérisé (5-fluorouracile) pour tuer les cellules SCC accessibles par voie topique. Il est important de noter que le 5-fluorouracile est actuellement utilisé en clinique avec un profil d'innocuité bien établi. Il est prévu que les injections intralésionnelles de 5-fluorouracile (5FU) permettront l'administration directe et spécifique de la chimiothérapie à la tumeur, réduisant ainsi le potentiel de toxicité systémique. En outre, les injections intralésionnelles de 5FU permettent l'administration tumorale de concentrations localement efficaces de 5FU en utilisant des doses qui sont des ordres de grandeur inférieurs à ceux utilisés actuellement pour le traitement intraveineux (IV) de tumeurs malignes multiples.

En plus des injections de 5FU, un sous-ensemble de participants à l'étude verra également leurs lésions traitées avec une application topique d'imiquimod à 5 %, un autre agent chimiothérapeutique bien caractérisé avec une certaine efficacité démontrée dans le traitement des carcinomes épidermoïdes cutanés. Les chercheurs espèrent que l'utilisation concomitante d'imiquimod topique à 5 % fonctionnera en synergie avec le 5FU intralésionnel. Aucune étude publiée à ce jour n'a été retrouvée sur l'utilisation concomitante de 5FU intralésionnel et d'imiquimod topique.

Les participants auront au moins 1 lésion SCC supérieure à 1 cm et inférieure à 2 cm de plus grand diamètre, sur leurs membres inférieurs. Le diagnostic clinique de SCC sera confirmé histologiquement par une biopsie profonde de moins de la moitié de la lésion. Le reste de la lésion sera utilisé pour des injections intralésionnelles de 5FU ou intralésionnelles 5FU/imiquimod topique selon le schéma suivant :

Dans cette étude, un total de 30 participants seront répartis au hasard en 3 groupes. La randomisation sera effectuée à l'aide du randomiseur de l'Institut du cancer de l'Université de Pittsburgh (UPCI), qui est géré par le Biostatistics Facility de l'UPCI (https://randomize.upci.pitt.edu/randomizer/home.seam).10 les participants serviront de groupe témoin et ne recevront ni injection de 5FU ni imiquimod topique. Chez 10 autres participants, des injections intralésionnelles de 50 mg de 5FU dans 1 ml de solution aqueuse injectable seront administrées chaque semaine pendant 3 semaines. Chez encore 10 autres participants, le 5FU intralésionnel sera administré comme dans le groupe précédent. De plus, les participants recevront également une application topique trois fois par semaine d'imiquimod à 5 % sur la même lésion. À la fin de la deuxième semaine, une biopsie à l'emporte-pièce de 2 mm de la lésion sera obtenue pour une analyse à mi-parcours et sera conservée pour la banque de tissus et une étude future. Une semaine après la dernière injection (semaine 4), la lésion sera réséquée chirurgicalement chez tous les participants, y compris le groupe témoin, pour libérer les patients de la maladie. La résection est la norme actuelle de soins pour ces tumeurs. Une partie ou la totalité de la tumeur réséquée et de la peau environnante sera stockée pour la banque de tissus et les études futures afin de caractériser et de comparer le microenvironnement tumoral avant, pendant et après le traitement.

Toutes les lésions seront photographiées et la réponse au traitement sera évaluée 4 semaines après la première injection de 5FU avant l'excision.