Intralesional 5-Fluorouracil (5FU), topisk Imiquimod-behandling for SCC

Planocellulært karcinom (SCC) i underekstremiteten er en særskilt undergruppe af kutane planocellulære karcinomer, som har tendens til at opstå formere sig hos ældre kvinder. I modsætning hertil forekommer størstedelen af ​​kutane SCC'er på hoved og hals, og hos mænd mere end kvinder. Histopatologiske undersøgelser af SCC'er i nedre ekstremiteter viste, at de har tendens til at være veldifferentierede og har lav forekomst af perineural og lymfovaskulær invasion. SCC'er i underekstremiteten er også mindre tilbøjelige til metastaser. Kirurgisk excision har været grundpillen i behandlingen af ​​SCC, herunder SCC i nedre ekstremiteter. Imidlertid er den nedre ekstremitet, som et sted, tilbøjelig til dårlig sårheling og postoperative komplikationer såsom infektioner. Ydermere kan der opstå et fænomen kaldet eruptiv postoperativ SCC, hvor cytokiner frigivet under sårheling udløser sekundær tumordannelse i genetisk disponerede celler, der omgiver det oprindelige SCC. I betragtning af at SCC'er i nedre ekstremiteter er mindre aggressive, men mere tilbøjelige til kirurgiske komplikationer, når de skæres ud, mener efterforskerne, at disse typer læsioner kan være gode kandidater til ikke-kirurgisk behandling.

5-fluorouracil (5FU) er et kemoterapeutisk middel, der er blevet anvendt systemisk til forskellige maligniteter, men det er også blevet brugt topisk eller intralæsionalt til en række forskellige dermatologiske tilstande. Men rapporter om dets anvendelse i invasiv kutan SCC, bortset fra i keratoacanthomas, er meget begrænsede. Efterforskerne er bekendt med 3 sådanne rapporter i litteraturen. I den hidtil største undersøgelse blev 6 ugentlige intralæsionale injektioner af 5FU-epinephrin gel udført på 23 patienter med kutan SCC på forskellige kropssteder, hvoraf 22 (96%) viste histologisk bekræftet tumorclearance. Denne undersøgelse brugte imidlertid en proprietær gelformulering, som ikke er bredt tilgængelig. Der er to andre case-rapporter om vellykket behandling af SCC med 6-8 intralæsionale injektioner af 5FU med ugentlige intervaller. De tre offentliggjorte undersøgelser injicerede 0,6 ml til 2,4 ml 5FU, pr. hver ugentlig session, i koncentrationer på 30 mg/ml til 50 mg/ml.

Imiquimod er en topisk immunresponsmodulator, som virker gennem den toll-lignende receptor 7-vej. Det er FDA godkendt til behandling af aktinisk keratose, kønsvorter og overfladiske basalcellekarcinomer. Det er også blevet brugt off-label til behandling af pladecellecarcinomer in situ og invasive kutane pladecellecarcinomer. En gennemgang af offentliggjorte undersøgelser til dato fandt 50-88 % clearance rate for pladecellekarcinomer in situ behandlet med daglig påføring af topisk imiquimod. Der er kun én undersøgelse, bortset fra tilfælde af behandling af invasive pladecellecarcinomer med topisk imiquimod. I denne undersøgelse forsvandt 7 ud af 12 (71 %) invasive planocellulære carcinomer med topisk imiquimod 5 dage om ugen i 12 uger. Almindelige rapporterede bivirkninger er erytem, ​​pruritus, gråd, erosioner, skorpedannelse på applikationsstedet.

Formålet med den foreslåede undersøgelse er at evaluere en relativt uudforsket tilgang til behandling af SCC på underekstremiteterne. Strategien er direkte og specifikt at levere et lægemiddel til tumoren gennem en injektion ugentligt i tre uger. Til det foreslåede fase I kliniske forsøg vil efterforskerne udføre intralæsionale injektioner af et velkarakteriseret, potent kemoterapeutisk middel (5-fluorouracil) for at dræbe topisk tilgængelige SCC-celler. Det er vigtigt, at 5-fluorouracil i øjeblikket er i klinisk brug med en veletableret sikkerhedsprofil. Det forventes, at intralæsionale injektioner af 5-fluorouracil (5FU) vil muliggøre direkte og specifik levering af kemoterapi til tumoren og derved reducere potentialet for systemisk toksicitet. Yderligere muliggør intralæsionale injektioner af 5FU tumoral levering af lokalt effektive koncentrationer af 5FU ved anvendelse af doser, der er størrelsesordener under dem, der i øjeblikket anvendes til intravenøs (IV) behandling af multiple maligniteter.

Ud over 5FU-injektionerne vil en undergruppe af undersøgelsesdeltagere også få deres læsioner behandlet med en topisk påføring af 5% imiquimod, et andet velkarakteriseret kemoterapeutisk middel med en vis påvist effekt til behandling af kutane pladecellecarcinomer. Forskerne håber, at den samtidige brug af topisk 5% imiquimod vil virke synergistisk med intralæsionel 5FU. Der er ikke fundet nogen undersøgelser offentliggjort til dato om samtidig brug af intralæsionel 5FU og topisk imiquimod.

Deltagerne vil have mindst 1 SCC-læsion større 1 cm og mindre end 2 cm i største diameter på deres nedre ekstremiteter. Den kliniske diagnose af SCC vil blive bekræftet histologisk ved en biopsi af dybbarbering af mindre end halvdelen af ​​læsionen. Resten af ​​læsionen vil blive brugt til intralæsionale injektioner af 5FU eller intralæsional 5FU/topisk imiquimod i henhold til følgende skema:

I denne undersøgelse vil i alt 30 deltagere blive tilfældigt fordelt i 3 grupper. Randomisering vil blive udført ved hjælp af University of Pittsburgh Cancer Institute (UPCI) randomizer, som vedligeholdes af Biostatistics Facility of UPCI (https://randomize.upci.pitt.edu/randomizer/home.seam).10 deltagerne vil fungere som en kontrolgruppe og vil hverken modtage 5FU-injektion eller topisk imiquimod. Hos yderligere 10 deltagere vil intralæsionale injektioner af 50 mg 5FU i 1 ml vandig injicerbar opløsning blive administreret ugentligt i 3 uger. Hos endnu 10 deltagere vil intralæsionel 5FU blive administreret som i den forrige gruppe, derudover vil deltagerne også modtage tre gange ugentlig topisk påføring af 5 % imiquimod til den samme læsion. I slutningen af ​​uge to vil der blive taget en 2 mm punch-biopsi af læsionen til midtpunktsanalyse og vil blive opbevaret til vævsbanking og fremtidig undersøgelse. En uge efter den sidste injektion (uge 4) vil læsionen blive kirurgisk resekeret hos alle deltagere inklusive kontrolgruppen for at gøre patienten sygdomsfri. Resektion er den nuværende standard for behandling af disse tumorer. En del af eller hele den resekerede tumor og den omgivende hud vil blive opbevaret til vævsbanking og fremtidige undersøgelser for at karakterisere og sammenligne tumormikromiljøet før, under og efter behandling.

Alle læsioner vil blive fotograferet, og behandlingsrespons vil blive evalueret 4 uger efter den første 5FU-injektion før excision.