Intralesional 5-fluorouracyl (5FU), Miejscowe leczenie imikwimodem dla SCC

Rak płaskonabłonkowy (SCC) kończyny dolnej jest odrębną podgrupą raków płaskonabłonkowych skóry, które występują mnogość u kobiet w podeszłym wieku. Natomiast większość skórnych SCC występuje na głowie i szyi, częściej u mężczyzn niż u kobiet. Badania histopatologiczne SCC kończyn dolnych wykazały, że są one zwykle dobrze zróżnicowane i mają niską częstość naciekania okołonerwowego i limfatycznego. SCC kończyn dolnych są również mniej podatne na przerzuty. Wycięcie chirurgiczne było podstawą leczenia SCC, w tym SCC kończyn dolnych. Jednak kończyna dolna, jako miejsce, jest podatna na słabe gojenie się ran i powikłania pooperacyjne, takie jak infekcje. Ponadto może wystąpić zjawisko zwane erupcyjnym pooperacyjnym SCC, w którym cytokiny uwalniane podczas gojenia się rany wyzwalają tworzenie wtórnego guza w genetycznie predysponowanych komórkach otaczających pierwotny SCC. Biorąc pod uwagę, że SCC kończyn dolnych są mniej agresywne, ale bardziej podatne na powikłania chirurgiczne po wycięciu, badacze uważają, że tego typu zmiany mogą być dobrymi kandydatami do leczenia niechirurgicznego.

5-fluorouracyl (5FU) jest środkiem chemioterapeutycznym stosowanym ogólnoustrojowo w leczeniu różnych nowotworów złośliwych, ale był również stosowany miejscowo lub doogniskowo w różnych schorzeniach dermatologicznych. Ale doniesienia o jego zastosowaniu w inwazyjnym skórnym SCC, innym niż rogowiak kolczystokomórkowy, są bardzo ograniczone. Śledczym znane są 3 takie doniesienia w literaturze. W największym jak dotąd badaniu 23 pacjentom ze skórnym SCC w różnych miejscach ciała wykonano 6 cotygodniowych wstrzyknięć śródogniskowych żelu 5FU-epinefryny, z których 22 (96%) wykazało potwierdzone histologicznie usunięcie guza. Jednak w tym badaniu wykorzystano zastrzeżoną formułę żelu, która nie jest powszechnie dostępna. Istnieją dwa inne opisy przypadków skutecznego leczenia SCC za pomocą 6-8 iniekcji 5FU do zmian chorobowych w odstępach tygodniowych. W trzech opublikowanych badaniach wstrzykiwano od 0,6 ml do 2,4 ml 5FU na każdą cotygodniową sesję w stężeniach od 30 mg/ml do 50 mg/ml.

Imikwimod jest miejscowym modulatorem odpowiedzi immunologicznej, który działa poprzez szlak Toll-like-receptor 7. Jest zatwierdzony przez FDA do leczenia rogowacenia słonecznego, brodawek narządów płciowych i powierzchownych raków podstawnokomórkowych. Był również stosowany poza wskazaniami do leczenia raka płaskonabłonkowego in situ i inwazyjnego raka płaskonabłonkowego skóry. Przegląd dotychczas opublikowanych badań wykazał 50-88% klirens raka płaskonabłonkowego in situ leczonego codziennym miejscowym stosowaniem imikwimodu. Istnieje tylko jedno badanie, poza opisami przypadków, dotyczące leczenia inwazyjnego raka płaskonabłonkowego miejscowym imikwimodem. W badaniu tym 7 z 12 (71%) inwazyjnych raków płaskonabłonkowych ustąpiło po zastosowaniu miejscowego imikwimodu 5 dni w tygodniu przez 12 tygodni. Często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są rumień, świąd, sączenie, nadżerki, strupki w miejscu aplikacji.

Celem proponowanej pracy jest ocena stosunkowo mało zbadanego podejścia do leczenia SCC kończyn dolnych. Strategia polega na bezpośrednim i specyficznym dostarczaniu leku do guza poprzez wstrzyknięcie co tydzień przez trzy tygodnie. W ramach proponowanego badania klinicznego fazy I badacze wykonają wstrzyknięcia dobrze scharakteryzowanego, silnego środka chemioterapeutycznego (5-fluorouracylu) do zmiany chorobowej, aby zabić dostępne miejscowo komórki SCC. Co ważne, 5-fluorouracyl jest obecnie stosowany klinicznie z dobrze ugruntowanym profilem bezpieczeństwa. Oczekuje się, że doogniskowe wstrzyknięcia 5-fluorouracylu (5FU) umożliwią bezpośrednie i specyficzne dostarczenie chemioterapii do guza, zmniejszając w ten sposób potencjalną toksyczność ogólnoustrojową. Ponadto, doogniskowe wstrzyknięcia 5FU umożliwiają dostarczenie do guza miejscowo skutecznych stężeń 5FU przy użyciu dawek o rzędy wielkości niższych od stosowanych obecnie w dożylnym (IV) leczeniu wielu nowotworów złośliwych.

Oprócz zastrzyków 5FU u części uczestników badania zmiany chorobowe zostaną również poddane miejscowemu zastosowaniu 5% imikwimodu, innego dobrze scharakteryzowanego środka chemioterapeutycznego, którego skuteczność w leczeniu raka płaskonabłonkowego skóry została wykazana. Badacze mają nadzieję, że jednoczesne stosowanie miejscowego 5% imikwimodu będzie działać synergistycznie z doogniskowym 5FU. Nie znaleziono dotychczas opublikowanych badań dotyczących jednoczesnego stosowania doogniskowego 5FU i miejscowego imikwimodu.

Uczestnicy będą mieli co najmniej 1 zmianę SCC o średnicy większej niż 1 cm i mniejszej niż 2 cm na kończynach dolnych. Kliniczna diagnoza SCC zostanie potwierdzona histologicznie przez biopsję głębokiego golenia mniej niż połowy zmiany. Pozostała część zmiany zostanie wykorzystana do wstrzyknięć doogniskowych 5FU lub doogniskowych 5FU/imikwimodu miejscowego zgodnie z następującym schematem:

W tym badaniu łącznie 30 uczestników zostanie losowo przydzielonych do 3 grup. Randomizacja zostanie przeprowadzona przy użyciu randomizatora University of Pittsburgh Cancer Institute (UPCI), który jest utrzymywany przez Biostatistics Facility UPCI (https://randomize.upci.pitt.edu/randomizer/home.seam).10 uczestnicy będą służyć jako grupa kontrolna i nie otrzymają ani zastrzyku 5FU, ani miejscowego imikwimodu. U kolejnych 10 uczestników doogniskowe wstrzyknięcia 50 mg 5FU w 1 ml wodnego roztworu do wstrzykiwań będą podawane co tydzień przez 3 tygodnie. U kolejnych 10 uczestników zostanie podany doogniskowy 5FU, podobnie jak w poprzedniej grupie, dodatkowo uczestnicy otrzymają również miejscową aplikację 5% imikwimodu trzy razy w tygodniu na tę samą zmianę. Pod koniec drugiego tygodnia zostanie pobrana 2-milimetrowa biopsja punktowa zmiany do analizy w punkcie środkowym i będzie ona przechowywana do przechowywania tkanek i przyszłych badań. Tydzień po ostatnim wstrzyknięciu (tydzień 4) zmiana zostanie chirurgicznie usunięta u wszystkich uczestników, w tym w grupie kontrolnej, w celu uwolnienia pacjentów od choroby. Resekcja jest obecnym standardem leczenia tych guzów. Część lub całość wyciętego guza i otaczającej go skóry będzie przechowywana do banku tkanek i przyszłych badań w celu scharakteryzowania i porównania mikrośrodowiska guza przed, w trakcie i po terapii.

Wszystkie zmiany zostaną sfotografowane, a odpowiedź na leczenie zostanie oceniona 4 tygodnie po pierwszym wstrzyknięciu 5FU przed wycięciem.