5-Fluorouracil Intralesional (5FU), Tratamento Tópico com Imiquimod para SCC

Carcinoma de células escamosas (CEC) da extremidade inferior é um subconjunto distinto de carcinomas de células escamosas cutâneas que tendem a ocorrer de forma múltipla em mulheres idosas. Em contraste, a maioria dos CECs cutâneos ocorre na cabeça e pescoço, e mais em homens do que em mulheres. Estudos histopatológicos de CCEs de membros inferiores revelaram que eles tendem a ser bem diferenciados e têm baixa incidência de invasão perineural e linfovascular. SCCs da extremidade inferior também são menos propensos a metástases. A excisão cirúrgica tem sido o esteio no tratamento de SCC, incluindo SCC de membros inferiores. No entanto, a extremidade inferior, como local, é propensa a má cicatrização de feridas e complicações pós-operatórias, como infecções. Além disso, pode ocorrer um fenômeno denominado CEC pós-operatório eruptivo, no qual citocinas liberadas durante a cicatrização da ferida desencadeiam a formação de tumores secundários em células geneticamente predispostas ao redor do CCE original. Dado que os SCCs das extremidades inferiores são menos agressivos, mas mais propensos a complicações cirúrgicas quando excisados, os investigadores acreditam que esses tipos de lesões podem ser bons candidatos ao tratamento não cirúrgico.

O 5-fluorouracil (5FU) é um agente quimioterápico que tem sido usado sistemicamente para várias malignidades, mas também tem sido usado topicamente ou intralesionalmente para uma variedade de condições dermatológicas. Mas os relatos de seu uso em CEC cutâneo invasivo, exceto em ceratoacantomas, são muito limitados. Os investigadores estão cientes de 3 desses relatos na literatura. No maior estudo até o momento, 6 injeções intralesionais semanais de gel de 5FU-epinefrina foram realizadas em 23 pacientes com CCE cutâneo em vários locais do corpo, 22 (96%) dos quais demonstraram eliminação tumoral confirmada histologicamente. Este estudo, no entanto, usou uma formulação de gel proprietária que não está amplamente disponível. Existem outros dois relatos de casos de tratamento bem-sucedido de CEC com 6-8 injeções intralesionais de 5FU em intervalos semanais. Os três estudos publicados injetaram 0,6ml a 2,4ml de 5FU, por sessão semanal, em concentrações de 30mg/ml a 50mg/ml.

O imiquimode é um modulador tópico da resposta imune que atua pela via toll-like-receptor 7. É aprovado pela FDA para o tratamento de ceratose actínica, verrugas genitais e carcinomas basocelulares superficiais. Também tem sido usado off-label para o tratamento de carcinomas de células escamosas in situ e carcinomas de células escamosas cutâneos invasivos. Uma revisão dos estudos publicados até o momento encontrou uma taxa de depuração de 50-88% para carcinomas de células escamosas in situ tratados com aplicação diária de imiquimod tópico. Há apenas um estudo, além de relatos de casos de tratamento de carcinomas escamosos invasivos com imiquimode tópico. Nesse estudo, 7 de 12 (71%) carcinomas escamosos invasivos desapareceram com imiquimode tópico 5 dias por semana durante 12 semanas. As reações adversas comumente relatadas são eritema, prurido, secreção, erosões e formação de crostas no local de aplicação.

O objetivo do estudo proposto é avaliar uma abordagem relativamente inexplorada para o tratamento de SCC nas extremidades inferiores. A estratégia é entregar uma droga direta e especificamente ao tumor por meio de uma injeção semanal durante três semanas. Para o ensaio clínico de fase I proposto, os investigadores realizarão injeções intralesionais de um agente quimioterapêutico potente e bem caracterizado (5-fluorouracil) para matar células SCC acessíveis topicamente. É importante ressaltar que o 5-fluorouracil está atualmente em uso clínico com um perfil de segurança bem estabelecido. Prevê-se que as injeções intralesionais de 5-fluorouracil (5FU) permitirão a administração direta e específica de quimioterapia ao tumor, reduzindo assim o potencial de toxicidade sistêmica. Além disso, as injeções intralesionais de 5FU permitem a entrega tumoral de concentrações localmente eficazes de 5FU usando doses que são ordens de grandeza abaixo daquelas usadas atualmente para o tratamento intravenoso (IV) de múltiplas malignidades.

Além das injeções de 5FU, um subconjunto de participantes do estudo também terá suas lesões tratadas com uma aplicação tópica de 5% de imiquimode, outro agente quimioterápico bem caracterizado com alguma eficácia demonstrada no tratamento de carcinomas cutâneos de células escamosas. Os investigadores esperam que o uso concomitante de imiquimode tópico a 5% funcione sinergicamente com o 5FU intralesional. Nenhum estudo publicado até o momento foi encontrado sobre o uso concomitante de 5FU intralesional e imiquimode tópico.

Os participantes terão pelo menos 1 lesão de SCC maior que 1 cm e menor que 2 cm no maior diâmetro, nas extremidades inferiores. O diagnóstico clínico de CEC será confirmado histologicamente por uma biópsia profunda de menos da metade da lesão. O restante da lesão será utilizado para injeções intralesionais de 5FU ou 5FU intralesional/imiquimode tópico conforme esquema a seguir:

Neste estudo, um total de 30 participantes serão divididos aleatoriamente em 3 grupos. A randomização será realizada usando o randomizador do University of Pittsburgh Cancer Institute (UPCI), que é mantido pela Biostatistics Facility da UPCI (https://randomize.upci.pitt.edu/randomizer/home.seam).10 os participantes servirão como um grupo de controle e não receberão injeção de 5FU nem imiquimode tópico. Em outros 10 participantes, injeções intralesionais de 50mg de 5FU em 1ml de solução aquosa injetável serão administradas semanalmente por 3 semanas. Em mais 10 participantes será administrado 5FU intralesional como no grupo anterior, adicionalmente os participantes também receberão aplicação tópica três vezes por semana de 5% de imiquimod na mesma lesão. No final da segunda semana, uma biópsia por punção de 2 mm da lesão será obtida para análise de ponto médio e será armazenada para banco de tecidos e estudo futuro. Uma semana após a última injeção (semana 4), a lesão será ressecada cirurgicamente em todos os participantes, incluindo o grupo controle, para tornar os pacientes livres da doença. A ressecção é o padrão atual de tratamento para esses tumores. Uma parte ou todo o tumor ressecado e a pele circundante serão armazenados para bancos de tecidos e estudos futuros para caracterizar e comparar o microambiente do tumor antes, durante e após a terapia.

Todas as lesões serão fotografadas e a resposta ao tratamento será avaliada 4 semanas após a primeira injeção de 5FU antes da excisão.