Intralesional 5-Fluorouracil (5FU), Topical Imiquimod Treatment for SCC

Skivepitelcancer (SCC) i den nedre extremiteten är en distinkt undergrupp av kutana skivepitelcancer som tenderar att uppträda föröka sig hos äldre kvinnor. Däremot förekommer majoriteten av kutana SCC på huvud och hals, och hos män mer än kvinnor. Histopatologiska studier av SCC i nedre extremiteter visade att de tenderar att vara väl differentierade och har låg förekomst av perineural och lymfovaskulär invasion. SCC i nedre extremiteten är också mindre benägna att metastasera. Kirurgisk excision har varit stöttepelaren i behandlingen av SCC, inklusive SCC i nedre extremiteter. Men den nedre extremiteten, som plats, är utsatt för dålig sårläkning och postoperativa komplikationer såsom infektioner. Vidare kan ett fenomen som kallas eruptivt postoperativt SCC uppstå, där cytokiner som frigörs under sårläkning utlöser sekundär tumörbildning i genetiskt predisponerade celler som omger den ursprungliga SCC. Med tanke på att SCC i nedre extremiteter är mindre aggressiva men mer benägna för kirurgiska komplikationer när de skärs ut, tror forskarna att dessa typer av lesioner kan vara goda kandidater för icke-kirurgisk behandling.

5-fluorouracil (5FU) är ett kemoterapeutiskt medel som har använts systemiskt för olika maligniteter, men det har också använts topiskt eller intralesionalt för en mängd olika dermatologiska tillstånd. Men rapporter om dess användning vid invasiv kutan SCC, annat än vid keratoakantom, är mycket begränsade. Utredarna känner till 3 sådana rapporter i litteraturen. I den största studien hittills utfördes 6 intralesionala injektioner av 5FU-epinefringel varje vecka på 23 patienter med kutan SCC på olika kroppsställen, av vilka 22 (96%) visade histologiskt bekräftad tumörclearance. Denna studie använde emellertid en patenterad gelformulering som inte är allmänt tillgänglig. Det finns två andra fallrapporter om framgångsrik behandling av SCC med 6-8 intralesionala injektioner av 5FU med veckovisa intervall. De tre publicerade studierna injicerade 0,6 ml till 2,4 ml 5FU, per varje veckas session, i koncentrationer på 30 mg/ml till 50 mg/ml.

Imiquimod är en topikal immunsvarsmodulator som verkar genom vägen för toll-like-receptor 7. Det är FDA-godkänt för behandling av aktinisk keratos, genitala vårtor och ytliga basalcellscancer. Det har också använts off-label för behandling av skivepitelcancer in situ och invasiva kutana skivepitelcancer. En genomgång av hittills publicerade studier fann 50-88 % clearance för skivepitelcancer in situ som behandlats med daglig applicering av topikal imiquimod. Det finns bara en studie, förutom fallrapporter av behandling av invasiva skivepitelcancer med topikal imiquimod. I den studien försvann 7 av 12 (71 %) invasiva skivepitelcancer med topikal imiquimod 5 dagar i veckan under 12 veckor. Vanliga rapporterade biverkningar är erytem, ​​klåda, gråt, erosioner, skorpbildning på appliceringsstället.

Syftet med den föreslagna studien är att utvärdera ett relativt outforskat tillvägagångssätt för behandling av SCC på de nedre extremiteterna. Strategin är att direkt och specifikt leverera ett läkemedel till tumören genom en injektion varje vecka i tre veckor. För den föreslagna kliniska fas I-prövningen kommer utredarna att utföra intralesionala injektioner av ett välkarakteriserat, potent kemoterapeutiskt medel (5-fluorouracil) för att döda lokalt tillgängliga SCC-celler. Viktigt är att 5-fluorouracil för närvarande används kliniskt med en väletablerad säkerhetsprofil. Det förväntas att intralesionala injektioner av 5-fluorouracil (5FU) kommer att möjliggöra direkt och specifik leverans av kemoterapi till tumören, och därigenom minska risken för systemisk toxicitet. Vidare möjliggör intralesionala injektioner av 5FU tumörtillförsel av lokalt effektiva koncentrationer av 5FU med doser som är storleksordningar lägre än de som för närvarande används för intravenös (IV) behandling av multipla maligniteter.

Förutom 5FU-injektionerna kommer en delmängd av studiedeltagare också att få sina lesioner behandlade med en topisk applicering av 5 % imiquimod, ett annat välkarakteriserat kemoterapeutiskt medel med viss påvisad effekt vid behandling av kutana skivepitelcancer. Utredarna hoppas att samtidig användning av topikal 5% imiquimod kommer att fungera synergistiskt med intralesional 5FU. Ingen hittills publicerad studie har hittats på samtidig användning av intralesional 5FU och topikal imiquimod.

Deltagarna kommer att ha minst 1 SCC-skada större än 1 cm och mindre än 2 cm i största diameter, på sina nedre extremiteter. Den kliniska diagnosen SCC kommer att bekräftas histologiskt genom en djup rakningsbiopsi av mindre än hälften av lesionen. Resten av lesionen kommer att användas för intralesionala injektioner av 5FU eller intralesional 5FU/topisk imiquimod enligt följande schema:

I denna studie kommer totalt 30 deltagare att slumpmässigt fördelas i 3 grupper. Randomisering kommer att utföras med hjälp av University of Pittsburgh Cancer Institute (UPCI) randomizer, som underhålls av Biostatistics Facility of UPCI (https://randomize.upci.pitt.edu/randomizer/home.seam).10 deltagarna kommer att fungera som en kontrollgrupp och kommer varken att få 5FU-injektion eller aktuell imiquimod. Hos ytterligare 10 deltagare kommer intralesionala injektioner av 50 mg 5FU i 1 ml vattenhaltig injicerbar lösning att administreras varje vecka i 3 veckor. Hos ytterligare 10 deltagare kommer intralesional 5FU att administreras som i föregående grupp, dessutom kommer deltagarna också att få tre gånger i veckan topisk applicering av 5 % imiquimod på samma lesion. I slutet av vecka två kommer en 2 mm stansbiopsi av lesionen att tas för mittpunktsanalys och kommer att lagras för vävnadsbanking och framtida studier. En vecka efter den sista injektionen (vecka 4) kommer lesionen att kirurgiskt avlägsnas hos alla deltagare inklusive kontrollgruppen, för att göra patienten sjukdomsfri. Resektion är den nuvarande standarden för vård för dessa tumörer. En del av eller hela den bortskalade tumören och den omgivande huden kommer att lagras för vävnadsbanking och framtida studier för att karakterisera och jämföra tumörens mikromiljö före, under och efter behandlingen.

Alla lesioner kommer att fotograferas och behandlingssvaret kommer att utvärderas 4 veckor efter den första 5FU-injektionen före excision.